Medikamentöse Langzeittherapie bei bipolarer Erkrankung

Stimmungsstabilisatoren sollten das Risiko eines erneuten Auftretens von Episoden senken, die Symptome insgesamt reduzieren und die tägliche Funktion unserer Patienten verbessern - Zeitschrift für Familienpraxis, März 2003 von Paul E. Keck Jr., MD

Eine bipolare Störung ist eine anhaltende, schwere, manchmal tödliche und lebenslange Krankheit. Daher ist es wichtig, wiederkehrende Stimmungsschwankungen zu vermeiden und gleichzeitig auftretende Symptome zu unterdrücken. (1) Die Ergebnisse randomisierter, kontrollierter Studien belegen die Wirksamkeit von Lithium, Carbamazepin (Tegretol), divalproex (Depakote), Olanzapin (Zyprexa), und Lamotrigin (Lamictal) bei der Langzeitbehandlung von Patienten mit bipolarer Störung. Je mehr Behandlungen zur Verfügung stehen, desto höher sind die Erwartungen hinsichtlich des möglichen Einflusses von Stimmungsstabilisatoren - in Kombination mit psychotherapeutischen Interventionen - auf das Leben der Patienten.

Lithium

Nach mehr als 50 Jahren bleibt Lithium der Eckpfeiler der Behandlung von bipolaren Störungen. (2)

Lithium ist eines der am besten untersuchten Medikamente für die Akut- und Langzeitbehandlung und bleibt für viele Patienten nützlich. Andererseits werden neue Medikamente zur Erhaltungstherapie von bipolaren Störungen entwickelt, weil Lithium ist nicht für jeden wirksam und bei vielen Patienten mit störenden Nebenwirkungen verbunden. (2,3)

Goodwin und Jamison stellten fest, dass etwa ein Drittel der Patienten, die mit Lithium-Monotherapie behandelt wurden, etwa zwei Jahre lang frei von Episoden waren. (4) Andere naturalistische Outcome-Studien zur Lithium-Erhaltungstherapie zeigten etwas pessimistischere Ergebnisse. Eine beträchtliche Untergruppe von Patienten mit bipolarer Störung geht es gut mit Lithium, aber wir sehen jetzt eine größere Anzahl von Patienten, die nicht ansprechen.

Diese Ergebnisse implizieren die Frage: "Was erwarten wir von stimmungsstabilisierenden Medikamenten?" Erwarten wir eine vollständige Verhinderung von Stimmungsschwankungen? Diese Wirkstoffe sind sicherlich nützlicher, wenn wir die Wirksamkeit als relative Verringerung des Episodenrezidivrisikos, Verringerung der Gesamtsymptome und Verbesserung der Funktion definieren.

Viele Faktoren, die mit einer akuten Reaktion auf Lithium zusammenhängen, die von Dr. Frye et al. In dieser Monografie besprochen wurden, hängen auch mit einer langfristigen Reaktion zusammen. Patienten mit einer bipolaren I-Krankheit - insbesondere mit euphorischer oder hocherfreuter Manie - haben tendenziell bessere Langzeitergebnisse mit Lithium als andere Patienten. Diejenigen, die in der Vergangenheit gute Ergebnisse mit Lithium erzielt haben, schneiden in der Regel weiterhin gut mit Lithium ab, obwohl die Anzahl der vorherigen Episoden ein wichtiger Prädiktor für die Reaktion ist.

Carbamazepin

Zahlreiche Studien haben die Verwendung von untersucht Carbamazepin bei der Aufrechterhaltung der bipolaren Störung. (6) In einer kritischen Analyse von Dardennes et al. Von Erhaltungsstudien, in denen Carbamazepin mit Lithium verglichen wurde, wurden drei Von vier Studien fanden die Wirkstoffe eine vergleichbare Wirksamkeit, und eine fand Lithium wirksamer als Carbamazepin. (7) Die diesen frühen Erhaltungsversuchen inhärenten Einschränkungen führten zu zwei kürzlich durchgeführten Studien.

Denicoff et al verglichen die Wirksamkeit von Carbamazepin, Lithium und die Kombination von 52 ambulanten Patienten mit einer bipolaren I-Störung. (8) Die Patienten erhielten eine randomisierte, doppelblinde Behandlung mit Carbamazepin oder Lithium im Jahr 1, wurden im Jahr 2 auf den alternativen Wirkstoff umgestellt und erhielten die Kombination im Jahr 3. Der Zusatz von Antipsychotika, Antidepressiva und Benzodiazepinen war erlaubt.

Die mittlere Zeit bis zu einer neuen manischen Episode war bei Kombinationstherapie (179 Tage) signifikant länger als bei Lithium (90 Tage) und Carbamazepin (66 Tage) allein. Bei den Patienten war die Wahrscheinlichkeit einer manischen Episode in der Kombinationsphase signifikant geringer (33%) als bei Lithium (11%) oder Carbamazepin (4%). Die meisten Patienten benötigten während jeder Studienphase eine zusätzliche Behandlung.

Greil et al verglichen Lithium und Carbamazepin in einer offenen, randomisierten Studie für bis zu 2,5 Jahre. (9) Einige interessante Unterschiede zwischen den beiden Medikamenten wurden festgestellt:

* Kein signifikanter Unterschied in der Hospitalisierungsrate, obwohl mehr mit Carbamazepin behandelte Patienten (55%) als mit Lithium behandelte Patienten (37%) stationär behandelt werden mussten.

* ein Trend, der darauf hindeutet, dass Carbamazepin bei der Verhinderung von Rezidiven nicht ganz so wirksam war wie Lithium - 59% gegenüber 40% (Abbildung 1).

Andererseits zeigten mit Lithium behandelte Patienten bessere Ergebnisse bei zwei Maßnahmen:

* Anzahl der Patienten, bei denen ein Stimmungsrezidiv auftrat oder die ein Antimanikum oder ein Antidepressivum benötigten

* Wiederholung der Stimmungsepisode, Bedarf an zusätzlichen Medikamenten bei manischen oder depressiven Symptomen oder Abbruch aufgrund von Nebenwirkungen.

Eine Post-Hoc-Analyse ergab, dass Patienten mit bipolarer II-Erkrankung oder atypischen Merkmalen - Stimmungsinkongruenz, Psychiatrische Komorbidität, psychotische Symptome und dysphorische Manie zeigten bei Carbamazepin tendenziell eine bessere Wirkung als bei Lithium. (10) Diese Ergebnisse sind interessant, da in der Literatur relativ wenige Prädiktoren für ein Ansprechen auf die Carbamazepin-Erhaltungstherapie gefunden werden. Insgesamt ergab diese Studie, dass Lithium insgesamt mit einem besseren Langzeitergebnis als Carbamazepin assoziiert war.

Valproat

Drei Studien haben die Langzeitwirksamkeit von behandelt Valproat Formulierungen bei der Behandlung von Patienten mit bipolarer Störung.

Lambert und Venaud führten eine offene Vergleichsstudie von Valproinid gegen Lithium bei> 140 Patienten durch. (11) Während 18 Monaten war die Anzahl der Episoden pro Patient mit Valpromid (0,5) geringfügig niedriger als mit Lithium (0,6).

Bowden et al. Führten die einzige placebokontrollierte, randomisierte Erhaltungsstudie mit Valproat bei Patienten mit bipolarer I-Störung durch (Abbildung 2). (12) In dieser einjährigen Studie erhielten die Patienten Divalproex, Lithium oder Placebo. Das primäre Ergebnismaß war die Zeit bis zum Rückfall einer Stimmungsepisode.

Die Einbeziehung von Patienten mit einer relativ milden bipolaren Erkrankung erklärt wahrscheinlich das Fehlen eines signifikanten Unterschieds in der Wirksamkeit zwischen den drei Behandlungsgruppen. Ungefähr 40% der Patienten waren noch nie wegen einer manischen Episode in ein Krankenhaus eingeliefert worden.

Post-Hoc-Analyse gefunden divalproex war signifikant wirksamer als Placebo bei der Verhinderung eines Rückfalls bei Patienten, die vor der Randomisierung mit Divalproex begannen und anschließend nach Divalproex oder Placebo randomisiert wurden. Diese Gruppe ist repräsentativ für die klinische Praxis.

Die dritte Erhaltungsstudie, in der Divalproex mit Divalproex verglichen wurde Olanzapinwird später in diesem Artikel beschrieben. (13)

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Zusammenfassung. Prädiktoren für die Reaktion auf Valproat sind nicht so gut etabliert wie für Lithium. Prädiktoren für das Ansprechen auf die Erhaltungstherapie ähneln denen, die für die Akutbehandlung identifiziert wurden. Bisher deuten die Beweise darauf hin, dass die meisten bipolaren Krankheitssubtypen - einschließlich Rapid Cycling und Mixed Mania - vergleichbar sind Ansprechraten auf Valproat im Vergleich zu Lithium, was zu dem Vorschlag führt, dass Valproat ein Breitband-Antimanikum sein könnte Agent. Die meisten dieser Daten zu Prädiktoren für das Ansprechen stammen jedoch aus offenen Längsschnittstudien, nicht aus randomisierten kontrollierten Studien. (14)

Olanzapin

Drei randomisierte, kontrollierte Studien wurden untersucht Olanzapine Wirksamkeit bei der Aufrechterhaltung der bipolaren Störung.

Tohen et al. Verglichen Olanzapin mit Divalproex über 47 Wochen bei Patienten, die während einer ersten dreiwöchigen Studie auf eine Akutbehandlung ansprachen. (13) Die manischen Symptome waren in den ersten 3 Wochen mit beiden Mitteln deutlich vermindert, gefolgt von einer kumulativen Verringerung der manischen Symptome im Laufe der Zeit nach der Entlassung aus dem Krankenhaus. Während der Studie waren die manischen Symptome bei Patienten, die Olanzapin erhielten, signifikant stärker vermindert als bei Divalproex. Depressive Symptome besserten sich in den Behandlungsgruppen mit Olanzpaine und Divalproex in ähnlicher Weise.

Die zweite Olanzapin-Erhaltungsstudie befasste sich mit der Frage, ob Patienten, die auf Olanzapin plus Lithium oder Valproat ansprechen, die Kombination beibehalten sollten. (15) Patienten, die in einer 6-wöchigen Akutbehandlung angesprochen hatten, konnten entweder die Kombinationsbehandlung fortsetzen oder die Monotherapie mit Lithium oder Valproat fortsetzen.

Bei einer Kombinationstherapie (45%) wurde eine signifikant niedrigere Rückfallrate als bei einer Monotherapie (70%) festgestellt. Die Zeit bis zum Rückfall manischer Symptome war unter Kombinationstherapie signifikant länger als unter Lithium oder Valproat allein. (15) Die Kombinationstherapie war signifikant wirksamer bei der Verhinderung eines manischen Rückfalls, jedoch nicht bei der Verhinderung eines depressiven Rückfalls (P = 0,07).

In der Monotherapiegruppe war Schlaflosigkeit signifikant häufiger. Die Gewichtszunahme war in der Kombinationsgruppe (19%) häufiger als in der Monotherapiegruppe (6%).

Dies ist die erste große Studie, die die Wirksamkeit einer Kombinationstherapie mit Stimmungsstabilisator und Monotherapie über einen längeren Zeitraum vergleicht. Eine kleine, einjährige Pilotstudie, in der Lithium plus Divalproex mit Lithium allein verglichen wurden, legte ebenfalls nahe, dass die Kombinationstherapie wirksamer war. (16)

Die dritte Erhaltungsstudie mit Olanzapin war ein 1-Jahres-Vergleich mit Lithium bei> 400 Patienten mit bipolarer I-Störung. (17) Die Patienten hatten klinisch signifikante manische Grundsymptome (YMRS-Score> 20) und mindestens zwei manische oder gemischte Episoden innerhalb von 6 Jahren vor Studienbeginn.

Die Rate des manischen Rückfalls mit Olanzapin oder Lithium unterschied sich in den ersten 150 Tagen des Versuchs nicht signifikant, danach war die Rate für die Olanzapin-Gruppe jedoch signifikant niedriger. Insgesamt gaben 27% der Patienten, die Lithium erhielten, einen Rückfall in die Manie, verglichen mit 12% der Patienten, die Olanzapin erhielten. Weniger Patienten, die Olanzapin (14%) als Lithium (23%) erhielten, mussten für einen Rückfall stationär aufgenommen werden. Die Rückfallraten bei Depressionen unterschieden sich nicht signifikant.

Deutlich mehr Patienten, die Lithium erhielten, berichteten von Schlaflosigkeit, Übelkeit und manischen Symptomen. Deutlich mehr Patienten, die Olanzapin erhielten, berichteten von depressiven Symptomen, Schläfrigkeit und Gewichtszunahme.

Spätdyskinesie. Eine weitere wesentliche Frage zur Sicherheit von Olanzapin und anderen atypischen Antipsychotika bei der Aufrechterhaltung der bipolaren Störung ist, ob diese Wirkstoffe eine Spätdyskinesie (TD) hervorrufen. Eine 1-Jahres-Open-Label-Studie mit 98 Patienten mit bipolarer I-Störung an Olanzapin ergab keine Fälle von TD. (18)

Lamotrigin

Zwei Studien - fast identisch im Design - zeigten, dass Lamotrigin war bei der Verzögerung des Rückfalls in eine bipolare Depression wirksamer als Placebo. (19,20) Die erste Studie randomisierte Patienten mit Lithium, Lamotrigin oder Placebo, nachdem eine manische Episode stabilisiert worden war. (19) In der zweiten Studie wurde dasselbe Randomisierungsschema angewendet, jedoch wurden Patienten eingeschlossen, nachdem sich eine bipolare depressive Episode stabilisiert hatte. (27)

In der ersten Studie erwiesen sich Lithium und Lamotrigin als signifikant wirksamer als Placebo bei der Verlängerung der Zeit bis zur Intervention für jede Stimmungsepisode: (20)

* Lamotrigin - aber nicht Lithium - war signifikant wirksamer bei der Verhinderung oder Verlängerung der Zeit bis zur Intervention bei Depressionen.

* Lithium - aber nicht Lamotrigin - war signifikant wirksamer als Placebo, da es die Zeit bis zur Intervention einer manischen Episode verzögerte.

In der zweiten Studie waren Lamotrigin und Lithium signifikant wirksamer als Placebo bei der Verlängerung der Zeit bis zur Intervention für eine Stimmungsepisode, ohne Unterschied zwischen den Wirkstoffen. (27) Lediglich Lamotrigin war zum Zeitpunkt der Intervention bei Depressionen signifikant wirksamer als Placebo. Lithium - aber nicht Lamotrigin - war in der Zeit bis zur Manieintervention signifikant wirksamer als Placebo.

Zusammenfassung

Daten aus randomisierten, kontrollierten Studien belegen die Wirksamkeit von Lithium, Lamotrigin und Olanzapin als grundlegende Wirkstoffe bei der Langzeitbehandlung von Patienten mit bipolarer Störung. Weniger aussagekräftige Hinweise belegen die Wirksamkeit von Carbamazepin und Valproat. Lamotrigin scheint eine größere Wirksamkeit bei der Vorbeugung von bipolaren depressiven Episoden zu haben, wohingegen Lithium eine größere Wirksamkeit bei der Vorbeugung von bipolaren manischen Episoden haben kann.

Olanzapin war wirksamer als Lithium, um bipolare manische Episoden zu verhindern. Die Wirksamkeit von Olanzapin bei der Vorbeugung von bipolaren depressiven Episoden muss in placebokontrollierten Studien geklärt werden. In den wenigen verfügbaren kontrollierten Studien waren Strategien zur Aufrechterhaltung der Kombination bei der Verhinderung eines Rückfalls wirksamer als Therapien zur Stabilisierung der Stimmung allein.

Über den Autor: Paul E. Keck Jr. ist Professor für Psychiatrie, Pharmakologie und Neurowissenschaften und stellvertretender Vorsitzender für Forschung in der Abteilung für Psychiatrie an der University of Cincinnati College of Medicine. Dieser Artikel erschien in das Journal of Family PracticeMärz 2003.

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Verweise

(1) Judd LL, Akiskal HS, Schettler PJ et al. Die langfristige Naturgeschichte des wöchentlichen symptomatischen Zustands der bipolaren I-Störung. Arch Gen Psychiatry 2002; 59: 530–7.

(2.) Keck PE, Jr. McElroy SL. Behandlung der bipolaren Störung. In: Schatzberg AF, Nemeroff CB (Hrsg.). Das American Psychiatric Textbook of Psychopharmacology (3. Auflage). Washington, DC: American Psychiatric Publishing (im Druck)

(3.) RM Hirschfeld, CL Bowden, MJ Gitlin et al. Praxisleitfaden zur Behandlung von Patienten mit bipolarer Störung (rev). Am J Psychiatry 2002; 159 (Ergänzung): 1-50

(4.) Goodwin FK, Jamison KR. Manisch-depressive Erkrankung. New York: Oxford University Press, 1990.

(5.) Frye MA, Gitlin MJ. Altshuler LL. Akute Manie behandeln. Aktuelle Psychiatrie 2003; 3 (Supplement 1): 10-13.

(6.) Keck PE, Jr., McElroy SL, Nemeroff CB, Antikonvulsiva bei der Behandlung von bipolaren Störungen. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 1992; 4: 395 & ndash; 405.

(7.) Dardennes R, Even C, Bange F, Heim A. Vergleich der Carbamazepin- und Lithiumprophylaxe bei bipolaren Störungen. Eine Meta-Analyse. Br J Psychiatry 1995; 166: 378 & ndash; 81.

(8.) Denicoff KD, Smith-Jackson EE, Disney ER, Ali SO. Leverich GS, Post RM. Vergleichende prophylaktische Wirksamkeit von Lithium, Carbamazepin und der Kombination bei bipolarer Störung. J Clin Psychiatry 1997; 58: 470 & ndash; 8.

(9.) Greil W., Ludwig-Mayerhofer W., Erazo N. et al. Lithium gegen Carbamazepin bei der Erhaltungstherapie von bipolaren Störungen: eine randomisierte Studie. J Affect Disord 1997; 43: 151–61

(10.) Kleindienst N, Greil W. Unterschiedliche Wirksamkeit von Lithium und Carbamazepin bei der Prophylaxe bipolarer Störungen: Ergebnisse der MAP-Studie. Neuropsychobiology 2000; 42 (Supplement 1): 2-10.

(11.) Lambert P, Venaud G. Vergleichende Studie von Valpromid gegen Lithium bei der Behandlung von affektiven Störungen. Nervure 1992; 5: 57 & ndash; 62

(12.) Bowden CL, Calabrese JR, McElroy SL et al. Eine randomisierte, placebokontrollierte 12-monatige Studie mit Divalproex und Lithium zur Behandlung von ambulanten Patienten mit bipolarer I-Störung. Divalproex Maintenance Study Group. Arch Gen Psychiatry 2000; 57: 481–9.

(13) Tohen M, Baker RW, Altshuler LL et al. Olanzapin versus Divalproex bei der Behandlung von akuter Manie. Am J Psychiatry 2002; 159: 1011 & ndash; 7.

(14.) JR Calabrese, SH Faremi, M Kujawa, M Woyshville. Prädiktoren für die Reaktion auf Stimmungsstabilisatoren. J Clin Psychopharmacol 1996; 16 (Supplement 1): S24-31.

(15.) Tohen M, Chengappa KNR, Suppes T, et al. Olanzapin in Kombination mit Lithium oder Valproat zur Prävention von Rezidiven bei bipolaren Störungen: eine 18-monatige Studie (Artikelpräsentation). Boston: Jahrestagung des US-amerikanischen Kongresses für Psychiatrie und psychische Gesundheit, 2001.

(16.) Solomon DA, Ryan CE, Keitner GI et al. Eine Pilotstudie zu Lithiumcarbonat plus Divalproex-Natrium zur Fortsetzung und Erhaltungstherapie von Patienten mit bipolarer I-Störung. J Clin Psychiatry 1997; 58: 95 & ndash; 9.

(17.) Tohen M. Marneros A., Bowden CL, et al. Olanzapin versus Lithium zur Vorbeugung von Rückfällen bei bipolaren Störungen: eine randomisierte, doppelblinde, kontrollierte 12-monatige klinische Studie (Präsentation in Papierform). Freiburg, Deutschland: Europäische Stanley Foundation Bipolar Conference, 2002.

(18.) Sunger TM, Grundy SL, Gibson PJ, Namjoshi MA, Greaney MG, Tohen ME Langzeittherapie mit Olanzapin bei der Behandlung der bipolaren I-Störung: eine offene Fortsetzung der Studie. J Clin Psychiatry 2001; 62: 273 & ndash; 81.

(19.) Calabrese JR, Shelton, Rapport DJ. Kimmel SE, Eljah O, Langzeitbehandlung von bipolaren Störungen mit Lamotrigin J Clin Psychiatry 2002; 63 (Supplement 10): 18-22.

(20.) Bowden CL. Lamotrigin bei der Behandlung von bipolaren Störungen. Expert Opin Pharmacother 2002; 3: 1513 & ndash; 9

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