Provigil: Behandlung der Wachsamkeit (vollständige Verschreibungsinformation)
Markenname: Provigil
Generischer Name: Modafinil
Inhalt:
Beschreibung
Pharmakologie
Klinische Trails
Indikationen und Verwendung
Kontraindikationen
Warnungen
Vorsichtsmaßnahmen
Nebenwirkungen
Drogenmissbrauch und Abhängigkeit
Überdosierung
Dosierung und Anwendung
Wie geliefert
Provigil (Modafinil) Patienteninformationsblatt (in reinem Englisch)
Beschreibung
Provigil (Modafinil) ist ein wachheitsförderndes Mittel zur oralen Verabreichung. Modafinil ist eine racemische Verbindung. Die chemische Bezeichnung für Modafinil lautet 2 - [(Diphenylmethyl) sulfinyl] acetamid. Die Molekularformel lautet C15H15NO2S und das Molekulargewicht beträgt 273,35.
Die chemische Struktur ist:
Modafinil ist ein weißes bis cremefarbenes kristallines Pulver, das in Wasser und Cyclohexan praktisch unlöslich ist. Es ist schwer bis schwer löslich in Methanol und Aceton. Provigil-Tabletten enthalten 100 mg oder 200 mg Modafinil und die folgenden inaktiven Inhaltsstoffe: Laktose, mikrokristalline Cellulose, vorgelatinierte Stärke, Croscarmellose-Natrium, Povidon und Magnesium Stearat.
oben
Klinische Pharmakologie
Wirkmechanismus und Pharmakologie
Die genauen Mechanismen, durch die Modafinil das Wachsein fördert, sind nicht bekannt. Modafinil wirkt ähnlich wie Sympathomimetika wie Amphetamin und Methylphenidat wachfördernd, obwohl das pharmakologische Profil nicht mit dem von Sympathomimetika identisch ist.
Modafinil hat schwache bis vernachlässigbare Wechselwirkungen mit Rezeptoren für Noradrenalin, Serotonin, Dopamin, GABA, Adenosin, Histamin-3, Melatonin und Benzodiazepine. Modafinil hemmt auch nicht die Aktivitäten von MAO-B oder Phosphodiesterasen II-V.
Modafinil-induzierte Wachsamkeit kann durch den Î ± 1-adrenergen Rezeptorantagonisten Prazosin abgeschwächt werden; Modafinil ist jedoch in anderen In-vitro-Testsystemen inaktiv, von denen bekannt ist, dass sie auf α-adrenerge Agonisten ansprechen, wie das Präparat Ratten-Vas-Deferens.
Modafinil ist kein direkt oder indirekt wirkender Dopaminrezeptoragonist. In vitro bindet Modafinil jedoch an den Dopamintransporter und hemmt die Dopaminwiederaufnahme. Diese Aktivität wurde in vivo mit erhöhten extrazellulären Dopaminspiegeln in einigen Hirnregionen von Tieren in Verbindung gebracht. Bei gentechnisch veränderten Mäusen, denen der Dopamintransporter (DAT) fehlte, fehlte Modafinil die Aktivität zur Förderung des Wachsens, was darauf hindeutet, dass diese Aktivität DAT-abhängig war. Im Gegensatz zu Amphetamin wirkte Modafinil jedoch nicht gegen den Dopaminrezeptor-Antagonisten Haloperidol bei Ratten. Zusätzlich blockiert Alpha-Methyl-p-Tyrosin, ein Inhibitor der Dopaminsynthese, die Wirkung von Amphetamin, blockiert jedoch nicht die durch Modafinil induzierte Bewegungsaktivität.
Bei der Katze erhöhten gleiche wachheitsfördernde Dosen von Methylphenidat und Amphetamin die neuronale Aktivierung im gesamten Gehirn. Modafinil in einer entsprechenden wachheitsfördernden Dosis erhöhte selektiv und deutlich die neuronale Aktivierung in diskreteren Regionen des Gehirns. Die Beziehung dieses Befundes bei Katzen zu den Wirkungen von Modafinil beim Menschen ist nicht bekannt.
Zusätzlich zu seinen wachfördernden Wirkungen und seiner Fähigkeit, die Bewegungsaktivität bei Tieren zu steigern, produziert Modafinil psychoaktive und euphorische Effekte, Stimmungs-, Wahrnehmungs-, Denk- und Gefühlsänderungen, die für andere ZNS-Stimulanzien typisch sind in Menschen. Modafinil hat verstärkende Eigenschaften, wie seine Selbstverabreichung bei Affen zeigt, die zuvor für die Selbstverabreichung von Kokain geschult wurden. Modafinil wurde auch teilweise als stimulans-like diskriminiert.
Die optischen Enantiomere von Modafinil haben ähnliche pharmakologische Wirkungen bei Tieren. Zwei Hauptmetaboliten von Modafinil, Modafinilsäure und Modafinilsulfon, scheinen nicht zu den ZNS-aktivierenden Eigenschaften von Modafinil beizutragen.
Pharmakokinetik
Modafinil ist eine racemische Verbindung, deren Enantiomere eine unterschiedliche Pharmakokinetik aufweisen (z. B. ist die Halbwertszeit des l-Isomers ungefähr dreimal so hoch wie die des d-Isomers bei erwachsenen Menschen). Die Enantiomere wandeln sich nicht um. Im Steady-State ist die Exposition gegenüber dem l-Isomer ungefähr dreimal so hoch wie die des d-Isomers. Die Talspiegelkonzentration (Cminss) zirkulierendes Modafinil nach einmal täglicher Dosierung besteht zu 90% aus dem l-Isomer und zu 10% aus dem d-Isomer. Die effektive Eliminationshalbwertszeit von Modafinil nach mehreren Dosen beträgt etwa 15 Stunden. Die Enantiomere von Modafinil zeigen bei einer Mehrfachdosierung von 200-600 mg / Tag einmal täglich bei gesunden Probanden eine lineare Kinetik. Offensichtliche Steady States von totalem Modafinil und l - (-) - Modafinil werden nach 2-4 Tagen Dosierung erreicht.
Absorption
Die Resorption von Provigil-Tabletten ist schnell und die maximalen Plasmakonzentrationen treten nach 2 bis 4 Stunden auf. Die Bioverfügbarkeit von Provigil-Tabletten entspricht in etwa der einer wässrigen Suspension. Die absolute orale Bioverfügbarkeit wurde aufgrund der wässrigen Unlöslichkeit (<1 mg / ml) von Modafinil, die eine intravenöse Verabreichung ausschloss, nicht bestimmt. Lebensmittel haben keinen Einfluss auf die allgemeine Bioverfügbarkeit von Provigil. seine Absorption (tmax) kann sich um ungefähr eine Stunde verzögern, wenn es zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen wird.
Verteilung
Modafinil ist gut im Körpergewebe verteilt und weist ein scheinbares Verteilungsvolumen (~ 0,9 l / kg) auf, das größer ist als das Volumen des gesamten Körperwassers (0,6 l / kg). In vitro ist Modafinil im menschlichen Plasma mäßig an Plasmaprotein gebunden (~ 60%, hauptsächlich an Albumin). Bei Serumkonzentrationen, die im Steady-State nach Dosen von 200 mg / Tag erhalten wurden, zeigt Modafinil keine Verschiebung der Proteinbindung von Warfarin, Diazepam oder Propranolol. Auch bei viel größeren Konzentrationen (1000 µM; > 25 mal das Cmax von 40 uM im Steady-State bei 400 mg / Tag) hat Modafinil keinen Einfluss auf die Warfarin-Bindung. Modafinilsäure verringert bei Konzentrationen> 500 uM das Ausmaß der Warfarinbindung, diese Konzentrationen sind jedoch> 35-mal so hoch wie die therapeutisch erzielten.
Stoffwechsel und Ausscheidung
Der Hauptausscheidungsweg ist der Metabolismus (~ 90%), hauptsächlich durch die Leber, mit anschließender renaler Ausscheidung der Metaboliten. Die Alkalisierung des Urins hat keinen Einfluss auf die Elimination von Modafinil.
Der Stoffwechsel erfolgt durch hydrolytische Desamidierung, S-Oxidation, aromatische Ringhydroxylierung und Glucuronidkonjugation. Weniger als 10% einer verabreichten Dosis werden als Ausgangsverbindung ausgeschieden. In einer klinischen Studie unter Verwendung von radioaktiv markiertem Modafinil wurden insgesamt 81% der verabreichten Radioaktivität 11 Tage nach der Einnahme überwiegend im Urin (80% vs. 1,0% im Kot). Der größte Anteil des Arzneimittels im Urin war Modafinilsäure, aber mindestens sechs andere Metaboliten waren in niedrigeren Konzentrationen vorhanden. Nur zwei Metaboliten erreichen nennenswerte Konzentrationen im Plasma, d. H. Modafinilsäure und Modafinilsulfon. In präklinischen Modellen waren Modafinilsäure, Modafinilsulfon, 2 - [(Diphenylmethyl) sulfonyl] essigsäure und 4-Hydroxymodafinil inaktiv oder schienen die Erregungswirkungen von Modafinil nicht zu vermitteln.
Bei Erwachsenen wurde manchmal nach mehrwöchiger Gabe eine Abnahme der Modafinil-Talspiegel beobachtet, was darauf hindeutet Autoinduktion, aber das Ausmaß der Abnahmen und die Inkonsistenz ihres Auftretens legen nahe, dass ihre klinische Bedeutung ist minimal. Aufgrund der langen Eliminationshalbwertszeit von 40 Stunden wurde nach mehreren Dosen eine signifikante Akkumulation von Modafinilsulfon beobachtet. Die Induktion von metabolisierenden Enzymen, vor allem Cytochrom P-450 (CYP) 3A4, wurde auch in vitro nach beobachtet Inkubation von Primärkulturen humaner Hepatozyten mit Modafinil und in vivo nach verlängerter Gabe von Modafinil bei 400 mg / Tag. (Zur weiteren Diskussion der Auswirkungen von Modafinil auf die CYP - Enzymaktivitäten siehe VORSICHTSMASSNAHMEN, Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten.)
Arzneimittel-Wechselwirkungen:
Basierend auf In-vitro-Daten wird Modafinil teilweise von der 3A-Isoform-Unterfamilie des hepatischen Cytochroms P450 (CYP3A4) metabolisiert. Darüber hinaus kann Modafinil CYP2C19 hemmen, CYP2C9 unterdrücken und CYP3A4, CYP2B6 und CYP1A2 induzieren. Da Modafinil und Modafinilsulfon reversible Inhibitoren des Arzneimittelmetabolisierenden Enzyms CYP2C19 sind, kann die gleichzeitige Verabreichung von Modafinil mit Medikamente wie Diazepam, Phenytoin und Propranolol, die über diesen Weg weitgehend eliminiert werden, können den Blutkreislauf erhöhen Verbindungen. Bei Individuen, denen das Enzym CYP2D6 fehlt (d. H. 7-10% der kaukasischen Bevölkerung; ähnlich oder niedriger in anderen Populationen), die Gehalte an CYP2D6-Substraten wie tricyclischen Antidepressiva und selektivem Serotonin Wiederaufnahmehemmer, die zusätzliche Eliminationswege durch CYP2C19 aufweisen, können durch gleichzeitige Anwendung von erhöht werden Modafinil. Bei Patienten, die mit diesen und ähnlichen Medikamenten behandelt werden, kann eine Dosisanpassung erforderlich sein (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN, Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten). Eine In-vitro-Studie zeigte, dass Armodafinil (eines der Enantiomere von Modafinil) ein Substrat von P-Glykoprotein ist.
Die gleichzeitige Anwendung von Modafinil mit anderen ZNS-aktiven Arzneimitteln wie Methylphenidat und Dextroamphetamin veränderte die Pharmakokinetik beider Arzneimittel nicht signifikant.
Es wurde festgestellt, dass die chronische Gabe von 400 mg Modafinil die systemische Exposition gegenüber zwei CYP3A4 senkt Substrate, Ethinylestradiol und Triazolam, nach oraler Verabreichung, was darauf hindeutet, dass CYP3A4 gewesen war induziert. Die chronische Verabreichung von Modafinil kann die Elimination von Substraten von CYP3A4 erhöhen. Bei Patienten, die mit diesen und ähnlichen Medikamenten behandelt werden, kann eine Dosisanpassung erforderlich sein (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN, Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten).
Eine offensichtliche konzentrationsbedingte Unterdrückung der CYP2C9-Aktivität wurde in menschlichen Hepatozyten nach Exposition gegenüber Modafinil in vitro beobachtet was darauf hindeutet, dass die Möglichkeit einer metabolischen Wechselwirkung zwischen Modafinil und den Substraten dieses Enzyms besteht (z. B. S-Warfarin, Phenytoin). In einer Interaktionsstudie mit gesunden Probanden zeigte die Behandlung mit chronischem Modafinil jedoch im Vergleich zu Placebo keinen signifikanten Effekt auf die Pharmakokinetik von Warfarin. (Sehen VORSICHTSMASSNAHMEN, Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln, Warfarin).
Besondere Bevölkerungsgruppen
Geschlechtseffekt:
Die Pharmakokinetik von Modafinil wird nicht vom Geschlecht beeinflusst.
Alter Wirkung:
Eine leichte Abnahme (~ 20%) der oralen Clearance (CL / F) von Modafinil wurde in einer Einzeldosisstudie bei 200 mg von 12 beobachtet Patienten mit einem Durchschnittsalter von 63 Jahren (Bereich 53 - 72 Jahre), die Änderung wurde jedoch als klinisch unwahrscheinlich eingestuft von Bedeutung. In einer Mehrfachdosis-Studie (300 mg / Tag) bei 12 Patienten mit einem Durchschnittsalter von 82 Jahren (Bereich 67 - 87 Jahre) war der Mittelwert Die Modafinil-Spiegel im Plasma waren ungefähr doppelt so hoch wie in früheren Studien bei vergleichbaren jüngeren Patienten Themen. Aufgrund möglicher Auswirkungen der mehrfachen gleichzeitigen Einnahme von Medikamenten, mit denen die meisten Patienten behandelt wurden behandelt wird, kann der offensichtliche Unterschied in der Pharmakokinetik von Modafinil nicht allein auf die Wirkungen von Modafinil zurückgeführt werden Altern. Die Ergebnisse deuten jedoch darauf hin, dass die Clearance von Modafinil bei älteren Menschen verringert sein kann (siehe Abschnitt 4.4) Dosierung und Anwendung).
Race Effect:
Der Einfluss der Rasse auf die Pharmakokinetik von Modafinil wurde nicht untersucht.
Nierenfunktionsstörung:
In einer 200-mg-Modafinil-Einzeldosisstudie trat bei schwerer chronischer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 20 ml / min) keine Störung auf die Pharmakokinetik von Modafinil signifikant beeinflussen, aber die Exposition gegenüber Modafinilsäure (einem inaktiven Metaboliten) war erhöht 9-fach (Siehe VORSICHTSMASSNAHMEN).
Leberfunktionsstörung:
Die Pharmakokinetik und der Metabolismus wurden bei Patienten mit Leberzirrhose (6 Männer und 3 Frauen) untersucht. Drei Patienten hatten eine Zirrhose im Stadium B oder B + (gemäß den Kriterien für Kinder) und 6 Patienten hatten eine Zirrhose im Stadium C oder C +. Klinisch waren 8 von 9 Patienten ikterisch und hatten alle Aszites. Bei diesen Patienten war die orale Clearance von Modafinil um etwa 60% verringert und die Steady-State-Konzentration im Vergleich zu normalen Patienten verdoppelt. Die Dosis von Provigil sollte bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung reduziert werden (siehe Abschnitt 4.4) VORSICHTSMASSNAHMEN und Dosierung und Anwendung).
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Klinische Trails
Die Wirksamkeit von Provigil bei der Verringerung übermäßiger Schläfrigkeit wurde im folgenden Schlaf nachgewiesen Störungen: Narkolepsie, obstruktives Schlafapnoe / Hypopnoe-Syndrom (OSAHS) und Schlafstörung bei Schichtarbeit (SWSD).
Narkolepsie
Die Wirksamkeit von Provigil bei der Verringerung der mit Narkolepsie verbundenen übermäßigen Schläfrigkeit (ES) wurde in zwei 9-wöchigen US-Studien nachgewiesen. multizentrische, placebokontrollierte Doppelblindstudien mit zwei Dosen (200 mg pro Tag und 400 mg pro Tag) an ambulanten Patienten mit ICD-9 und American Sleep Disorders Association Kriterien für Narkolepsie (die auch mit der American Psychiatric Association übereinstimmen) DSM-IV-Kriterien). Diese Kriterien umfassen entweder 1) wiederkehrende Nickerchen am Tag oder Schlafstörungen, die mindestens drei Monate lang fast täglich auftreten plötzlicher beidseitiger Verlust des Haltungsmuskeltonus in Verbindung mit intensiven Emotionen (Kataplexie) oder 2) eine Beschwerde übermäßige Schläfrigkeit oder plötzliche Muskelschwäche mit damit verbundenen Merkmalen: Schlaflähmung, hypnagogische Halluzinationen, automatisches Verhalten, Schlafstörungen Folge; und Polysomnographie, die eine der folgenden Eigenschaften zeigt: Schlafwartezeit von weniger als 10 Minuten oder Schlafwartezeit für schnelle Augenbewegungen (REM) von weniger als 20 Minuten. Darüber hinaus mussten alle Patienten für den Eintritt in diese Studien eine übermäßige Tagesmüdigkeit, einen Mehrfachschlaf, objektiv dokumentiert haben Latenztest (MSLT) mit zwei oder mehr Schlafbeginn-REM-Perioden und dem Fehlen anderer klinisch relevanter aktiver medizinischer oder psychiatrischer Behandlungen Störung. Die MSLT ist eine objektive polysomnographische Beurteilung der Fähigkeit des Patienten, in einem nicht stimulierenden Zustand einzuschlafen Umgebung, misst die Latenz (in Minuten) zum Einschlafen, gemittelt über 4 Testsitzungen in 2-Stunden-Intervallen nach dem nächtlichen Einsetzen Polysomnographie. Bei jeder Testsitzung wurde dem Probanden gesagt, er solle ruhig liegen und versuchen zu schlafen. Jede Testsitzung wurde nach 20 Minuten beendet, wenn kein Schlaf auftrat, oder 15 Minuten nach dem Einsetzen des Schlafes.
In beiden Studien waren die Hauptindikatoren für die Wirksamkeit 1) die Schlaflatenz, die durch den Wachhaltetest ermittelt wurde (MWT) und 2) die Änderung des Gesamtkrankheitsstatus des Patienten, gemessen durch den klinischen globalen Eindruck der Änderung (CGI-C). Für einen erfolgreichen Versuch mussten beide Maßnahmen eine signifikante Verbesserung zeigen.
Die MWT misst die Latenz (in Minuten) zum Einschlafen, gemittelt über 4 Testsitzungen im Abstand von 2 Stunden nach der nächtlichen Polysomnographie. Bei jeder Testsitzung wurde die Testperson gebeten, zu versuchen, ohne außergewöhnliche Maßnahmen wach zu bleiben. Jede Testsitzung wurde nach 20 Minuten beendet, wenn kein Schlaf auftrat, oder 10 Minuten nach Beginn des Schlafes. Der CGI-C ist eine 7-Punkte-Skala, die sich auf No Change konzentriert und von Very Much Worse bis Very Much Improved reicht. Die Patienten wurden von Evaluatoren bewertet, die keinen anderen Zugang zu Daten über die Patienten hatten als ein Maß für den Schweregrad ihrer Baseline. Die Evaluatoren erhielten keine spezifischen Leitlinien zu den Kriterien, die sie bei der Bewertung von Patienten anwenden sollten.
Andere Bewertungen der Wirkung umfassten den Multiple Sleep Latency Test (MSLT), die Epworth Sleepiness Scale (ESS; eine Reihe von Fragen zur Beurteilung des Schläfrigkeitsgrades in alltäglichen Situationen, der Steer Clear Performance Test (SCPT); eine computergestützte Bewertung der Fähigkeit eines Patienten, Hindernisse in einer simulierten Fahrsituation zu vermeiden), eine standardmäßige nächtliche Polysomnographie und ein tägliches Schlafprotokoll des Patienten. Die Patienten wurden auch mit der Lebensqualität bei Narkolepsie (QOLIN) bewertet, die den validierten SF-36-Gesundheitsfragebogen enthält.
Beide Studien zeigten eine Verbesserung der objektiven und subjektiven Messungen der übermäßigen Tagesmüdigkeit sowohl bei der 200 mg- als auch bei der 400 mg-Dosis im Vergleich zu Placebo. Patienten, die mit einer der beiden Provigil-Dosen behandelt wurden, zeigten eine statistisch signifikant verbesserte Fähigkeit, bei der MWT wach zu bleiben (alle p-Werte <0,001) Wochen 3, 6, 9 und letzter Besuch im Vergleich zu Placebo und eine statistisch signifikant größere globale Verbesserung, wie auf der CGI-C-Skala bewertet (alle p-Werte) <0.05).
Die durchschnittliche Schlaflatenz (in Minuten) der MWT zu Studienbeginn für die beiden kontrollierten Studien ist in Tabelle 1 unten zusammen mit der durchschnittlichen Änderung der MWT zum Studienbeginn beim letzten Besuch angegeben.
Die Prozentsätze der Patienten, die in den beiden klinischen Studien eine Verbesserung des CGI-C zeigten, sind in der folgenden Tabelle 2 aufgeführt.
Ähnliche statistisch signifikante behandlungsbedingte Verbesserungen wurden bei anderen Beeinträchtigungsmaßstäben beobachtet Narkolepsie, einschließlich eines Patienten, der das Ausmaß der Tagesmüdigkeit auf der ESS beurteilt (p <0,001 für jede Dosis im Vergleich zu Placebo).
Der mit der Polysomnographie gemessene Nachtschlaf wurde durch die Anwendung von Provigil nicht beeinträchtigt.
Obstruktives Schlafapnoe / Hypopnoe-Syndrom (OSAHS)
Die Wirksamkeit von Provigil bei der Verringerung der mit OSAHS verbundenen übermäßigen Schläfrigkeit wurde in zwei klinischen Studien nachgewiesen. In beiden Studien wurden Patienten eingeschlossen, die die internationale Klassifikation für Schlafstörungen erfüllten (ICSD) -Kriterien für OSAHS (die auch mit der American Psychiatric Association DSM-IV übereinstimmen) Kriterien). Diese Kriterien umfassen entweder 1) übermäßige Schläfrigkeit oder Schlaflosigkeit sowie häufige Episoden von Beeinträchtigungen Atmung im Schlaf und damit verbundene Merkmale wie lautes Schnarchen, morgendliche Kopfschmerzen und Mundtrockenheit Erwachen; oder 2) übermäßige Schläfrigkeit oder Schlaflosigkeit und Polysomnographie, die eine der folgenden Ursachen haben: mehr als fünf obstruktive Apnoen mit einer Dauer von jeweils mehr als 10 Sekunden pro Stunde Schlafstörungen und eine oder mehrere der folgenden Erkrankungen: häufige Erregungen durch Schlafstörungen im Zusammenhang mit Apnoen, Bradytachykardie und arterieller Sauerstoffentsättigung in Verbindung mit Apnoen. Darüber hinaus mussten alle Patienten für den Eintritt in diese Studien übermäßig schläfrig sein, wie gezeigt wurde trotz Behandlung mit kontinuierlichem positivem Atemwegsdruck um eine Punktzahl von 10 auf der Epworth-Schläfrigkeitsskala (CPAP). Der Nachweis, dass CPAP bei der Reduzierung von Apnoe- / Hypopnoe-Episoden wirksam war, war zusammen mit der Dokumentation der CPAP-Anwendung erforderlich.
In der ersten Studie, einer 12-wöchigen, placebokontrollierten multizentrischen Studie, wurden insgesamt 327 Patienten randomisiert, um Provigil 200 mg / Tag, Provigil 400 mg / Tag oder ein entsprechendes Placebo zu erhalten. Die Mehrheit der Patienten (80%) war vollständig CPAP-konform, definiert als CPAP-Nutzung> 4 Stunden / Nacht in> 70% der Nächte. Der Rest war teilweise CPAP-konform, definiert als CPAP-Nutzung 30% Nächte. Die CPAP-Anwendung wurde während der Studie fortgesetzt. Die Hauptindikatoren für die Wirksamkeit waren 1) die Schlaflatenz, die durch den Wachhaltetest (MWT) ermittelt wurde, und 2) die Schlaflatenz Änderung des Gesamtkrankheitsstatus des Patienten, gemessen anhand des klinischen globalen Eindrucks der Veränderung (CGI-C) in Woche 12 oder am Ende Besuch. (Sehen Klinische Trails, Narkolepsie Abschnitt oben für eine Beschreibung dieser Tests.)
Mit Provigil behandelte Patienten zeigten eine statistisch signifikante Verbesserung der Fähigkeit zu im Vergleich zu mit Placebo behandelten Patienten, gemessen anhand der MWT (p <0,001) am Endpunkt, wach bleiben [Tabelle 1]. Mit Provigil behandelte Patienten zeigten auch eine statistisch signifikante Verbesserung des klinischen Zustands gemäß der CGI-C-Skala (p <0,001) [Tabelle 2]. Die beiden Dosen von Provigil verhielten sich ähnlich.
In der zweiten Studie, einer 4-wöchigen, placebokontrollierten multizentrischen Studie, wurden 157 Patienten randomisiert entweder mit Provigil 400 mg / Tag oder mit Placebo behandelt. Der Nachweis der regelmäßigen CPAP-Anwendung (mindestens 4 Stunden / Nacht in 70% der Nächte) war für alle Patienten erforderlich. Das primäre Ergebnismaß war die Änderung der ESS-Baseline in Woche 4 oder der Enduntersuchung. Die ESS-Ausgangswerte für die Provigil- und Placebo-Gruppe betrugen 14,2 bzw. 14,4. In Woche 4 war das ESS in der Provigil-Gruppe um 4,6 und in der Placebo-Gruppe um 2,0 reduziert, ein Unterschied, der statistisch signifikant war (p <0,0001).
Der mit der Polysomnographie gemessene Nachtschlaf wurde durch die Anwendung von Provigil nicht beeinträchtigt.
Schichtarbeitsschlafstörung (SWSD)
Die Wirksamkeit von Provigil gegen die mit SWSD verbundene übermäßige Schläfrigkeit wurde in einer 12-wöchigen placebokontrollierten klinischen Studie nachgewiesen. Insgesamt 209 Patienten mit chronischer SWSD erhielten randomisiert 200 mg Provigil / Tag oder Placebo. Alle Patienten erfüllten die Kriterien der Internationalen Klassifikation von Schlafstörungen (ICSD-10) für chronische SWSD (die In Übereinstimmung mit den DSM-IV-Kriterien der American Psychiatric Association für Schlafstörungen mit zirkadianem Rhythmus: Schichtarbeit Art). Diese Kriterien umfassen 1) entweder: a) eine Hauptbeschwerde übermäßiger Schläfrigkeit oder Schlaflosigkeit, die zeitlich mit einer Arbeitszeit (normalerweise Nachtarbeit) verbunden ist, die tritt während der gewöhnlichen Schlafphase auf, oder b) Polysomnographie und MSLT zeigen den Verlust eines normalen Schlaf-Wach-Musters (d. h. chronobiologisch gestört) Rhythmizität); und 2) keine andere medizinische oder geistige Störung erklärt die Symptome und 3) die Symptome erfüllen nicht die Kriterien für jede andere Schlafstörung, die zu Schlaflosigkeit oder übermäßiger Schläfrigkeit führt (z. B. Änderung der Zeitzone [Jetlag] Syndrom).
Es ist zu beachten, dass nicht alle Patienten mit Müdigkeitsbeschwerden, die auch Schichtarbeit leisten, die Kriterien für die Diagnose von SWSD erfüllen. In die klinische Studie wurden nur Patienten aufgenommen, die mindestens 3 Monate lang symptomatisch waren.
Eingeschriebene Patienten mussten außerdem mindestens 5 Nachtschichten pro Monat arbeiten und hatten eine übermäßige Schläfrigkeit Die Zeit ihrer Nachtschichten (MSLT-Wert <6 Minuten) und die Schlaflosigkeit am Tag werden durch ein Tagespolysomnogramm dokumentiert (PSG).
Die Hauptindikatoren für die Wirksamkeit waren 1) die Schlaflatenz, bewertet durch den Multiple Sleep Latency Test (MSLT), der während einer simulierten Nachtschicht in Woche 12 durchgeführt wurde oder der letzte Besuch und 2) die Veränderung des Gesamtkrankheitsstatus des Patienten, gemessen anhand des klinischen globalen Eindrucks der Veränderung (CGI-C) in Woche 12 oder am Ende Besuch. Mit Provigil behandelte Patienten zeigten im Vergleich zu mit Placebo behandelten Patienten eine statistisch signifikante Verlängerung der Einschlafzeit, gemessen mit der nächtlichen MSLT [Tabelle 1] (p <0,05). Es wurde auch beobachtet, dass die Verbesserung des CGI-C statistisch signifikant ist (p <0,001). (Sehen Klinische Trails, Narkolepsie Abschnitt oben für eine Beschreibung dieser Tests.)
Der mit der Polysomnographie gemessene Tagesschlaf wurde durch die Anwendung von Provigil nicht beeinträchtigt.
HTML-Zwischenablage
| Störung | Messen | Provigil 200 mg * |
Provigil 400 mg * |
Placebo | |||
| * Signifikant anders als Placebo für alle Studien (p <0,01 für alle Studien außer SWSD, was p <0,05 war) | |||||||
| Grundlinie | Veränderung von der Grundlinie |
Grundlinie | Veränderung von der Grundlinie |
Grundlinie | Wechsel von Grundlinie |
||
| Narkolepsie I | MWT | 5.8 | 2.3 | 6.6 | 2.3 | 5.8 | -0.7 |
| Narkolepsie II | MWT | 6.1 | 2.2 | 5.9 | 2.0 | 6.0 | -0.7 |
| OSAHS | MWT | 13.1 | 1.6 | 13.6 | 1.5 | 13.8 | -1.1 |
| SWSD | MSLT | 2.1 | 1.7 | - | - | 2.0 | 0.3 |
| Störung | Provigil 200 mg * |
Provigil 400 mg * |
Placebo |
| * In allen Studien signifikant anders als Placebo (p <0,01) | |||
| Narkolepsie I | 64% | 72% | 37% |
| Narkolepsie II | 58% | 60% | 38% |
| OSAHS | 61% | 68% | 37% |
| SWSD | 74% | - | 36% |
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Indikationen und Verwendung
Provigil ist angezeigt, um die Wachsamkeit bei erwachsenen Patienten mit übermäßiger Schläfrigkeit im Zusammenhang mit Narkolepsie, obstruktiver Schlafapnoe / Hypopnoe-Syndrom und Schlafstörung bei Schichtarbeit zu verbessern.
In der OSAHS wird Provigil als Ergänzung zu Standardbehandlungen für die zugrunde liegende Obstruktion angegeben. Wenn für einen Patienten ein kontinuierlicher positiver Atemwegsdruck (CPAP) die Behandlung der Wahl ist, sollte vor Beginn der Behandlung mit Provigil eine maximale Anstrengung unternommen werden, um eine angemessene Zeitspanne mit CPAP zu behandeln. Wenn Provigil zusammen mit CPAP angewendet wird, muss die Einhaltung von CPAP gefördert und regelmäßig überprüft werden.
In allen Fällen ist es von größter Bedeutung, die Diagnose und Behandlung der zugrunde liegenden Schlafstörung (en) sorgfältig zu überwachen. Verschreiber sollten beachten, dass einige Patienten möglicherweise mehr als eine Schlafstörung haben, die zu ihrer übermäßigen Schläfrigkeit beiträgt.
Die Wirksamkeit von Modafinil bei Langzeitanwendung (länger als 9 Wochen in klinischen Studien mit Narkolepsie und 12 Wochen in klinischen Studien mit OSAHS und SWSD) wurden in placebokontrollierten Studien nicht systematisch evaluiert Versuche. Der Arzt, der Provigil für einen längeren Zeitraum bei Patienten mit Narkolepsie, OSAHS oder SWSD verschreibt, sollte den langfristigen Nutzen für den einzelnen Patienten regelmäßig neu bewerten.
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Kontraindikationen
Provigil ist bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Modafinil, Armodafinil oder seine inaktiven Bestandteile kontraindiziert.
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Warnungen
Schwerer Ausschlag, einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom
Im Zusammenhang mit der Anwendung von Modafinil wurde bei Erwachsenen und Kindern über schwerwiegende Hautausschläge berichtet, die einen Krankenhausaufenthalt und ein Absetzen der Behandlung erfordern.
Modafinil ist für keine Indikation bei pädiatrischen Patienten zugelassen.
In klinischen Studien mit Modafinil betrug die Häufigkeit von Hautausschlägen, die zum Absetzen führten, bei pädiatrischen Patienten (Alter <17 Jahre) etwa 0,8% (13 von 1.585); Zu diesen Ausschlägen gehörten 1 Fall eines möglichen Stevens-Johnson-Syndroms (SJS) und 1 Fall einer offensichtlichen Überempfindlichkeitsreaktion mit mehreren Organen. Mehrere der Fälle waren mit Fieber und anderen Abnormalitäten verbunden (z. B. Erbrechen, Leukopenie). Die mediane Zeit bis zum Ausschlag, die zum Absetzen führte, betrug 13 Tage. Bei 380 pädiatrischen Patienten, die Placebo erhielten, wurden keine derartigen Fälle beobachtet. In klinischen Studien an Erwachsenen (0 von 4.264) mit Modafinil wurden keine schwerwiegenden Hautausschläge berichtet.
Seltene Fälle von schwerem oder lebensbedrohlichem Hautausschlag, einschließlich SJS, Toxic Epidermal Necrolyse (TEN) und Drug Rash with Über Eosinophilie und systemische Symptome (DRESS) wurde bei Erwachsenen und Kindern weltweit nach der Markteinführung berichtet Erfahrung. Die Meldequote für TEN und SJS im Zusammenhang mit der Anwendung von Modafinil, die aufgrund von Unterberichterstattung allgemein als unterschätzt eingestuft wird, übersteigt die Hintergrundinzidenzrate. Schätzungen der Hintergrundinzidenzrate für diese schwerwiegenden Hautreaktionen in der Allgemeinbevölkerung liegen zwischen 1 und 2 Fällen pro Million Personenjahr.
Es sind keine Faktoren bekannt, die das Risiko des Auftretens oder die Schwere des mit Modafinil verbundenen Hautausschlags vorhersagen. Nahezu alle Fälle von schwerem Hautausschlag im Zusammenhang mit Modafinil traten 1 bis 5 Wochen nach Beginn der Behandlung auf. Es wurden jedoch vereinzelte Fälle nach längerer Behandlung (z. B. 3 Monate) berichtet. Dementsprechend kann die Therapiedauer nicht als Mittel zur Vorhersage des potenziellen Risikos herangezogen werden, das durch das erste Auftreten eines Ausschlags ausgelöst wird.
Obwohl bei Modafinil auch gutartige Hautausschläge auftreten, ist es nicht möglich, zuverlässig vorherzusagen, welche Hautausschläge sich als schwerwiegend erweisen werden. Dementsprechend sollte Modafinil normalerweise beim ersten Anzeichen eines Hautausschlags abgesetzt werden, es sei denn, der Hautausschlag ist eindeutig nicht arzneimittelbedingt. Ein Absetzen der Behandlung kann möglicherweise nicht verhindern, dass ein Ausschlag lebensbedrohlich wird oder dauerhaft behindert oder entstellt.
Angioödem und anaphylaktoide Reaktionen
Ein schwerwiegender Fall von Angioödem und ein Fall von Überempfindlichkeit (mit Hautausschlag, Dysphagie und Bronchospasmus) waren beobachtet bei 1.595 Patienten, die mit Armodafinil behandelt wurden, dem R - Enantiomer von Modafinil (dem racemischen Wirkstoff) Mischung). In klinischen Studien mit Modafinil wurden keine derartigen Fälle beobachtet. Nach Markteinführung von Modafinil wurde jedoch über ein Angioödem berichtet. Patienten sollten angewiesen werden, die Therapie abzubrechen und Anzeichen unverzüglich ihrem Arzt zu melden oder Symptome, die auf ein Angioödem oder eine Anaphylaxie hindeuten (z. B. Schwellung von Gesicht, Augen, Lippen, Zunge oder Larynx; Schwierigkeiten beim Schlucken oder Atmen; Heiserkeit).
Multi-Organ-Überempfindlichkeitsreaktionen
Überempfindlichkeitsreaktionen bei mehreren Organen, einschließlich mindestens eines Todesfalls nach Markteinführung trat in enger zeitlicher Assoziation (mediane Zeit bis zur Entdeckung 13 Tage: Bereich 4-33) zum Beginn der Modafinil.
Obwohl es nur eine begrenzte Anzahl von Berichten gibt, können Überempfindlichkeitsreaktionen bei mehreren Organen zu Krankenhausaufenthalten oder lebensbedrohlichen Ereignissen führen. Es sind keine Faktoren bekannt, die das Risiko eines Auftretens oder die Schwere von mit Modafinil verbundenen Überempfindlichkeitsreaktionen bei mehreren Organen vorhersagen. Anzeichen und Symptome dieser Störung waren vielfältig; Bei Patienten treten jedoch typischerweise, wenn auch nicht ausschließlich, Fieber und Hautausschläge auf, die mit einer Beteiligung anderer Organsysteme verbunden sind. Andere Begleiterscheinungen waren Myokarditis, Hepatitis, Leberfunktionsstörungen, hämatologische Anomalien (z. B. Eosinophilie, Leukopenie, Thrombozytopenie), Juckreiz und Asthenie. Da die Überempfindlichkeit gegen mehrere Organe in ihrer Expression unterschiedlich ist, können andere, hier nicht erwähnte Symptome und Anzeichen des Organsystems auftreten.
Wenn der Verdacht auf eine Überempfindlichkeitsreaktion mit mehreren Organen besteht, sollte Provigil abgesetzt werden. Obwohl es keine Fallberichte gibt, die auf eine Kreuzempfindlichkeit mit anderen Arzneimitteln hinweisen, die dieses Syndrom hervorrufen, Die Erfahrung mit Medikamenten, die mit einer Überempfindlichkeit gegen mehrere Organe in Verbindung gebracht werden, würde darauf hinweisen, dass dies eine Möglichkeit.
Anhaltende Schläfrigkeit
Patienten mit anormaler Schläfrigkeit, die Provigil einnehmen, sollten darauf hingewiesen werden, dass sich ihr Wachzustand möglicherweise nicht normalisiert. Patienten mit übermäßiger Schläfrigkeit, einschließlich derjenigen, die Provigil einnehmen, sollten häufig auf ihre Symptome überprüft werden Grad der Schläfrigkeit und gegebenenfalls empfohlen, das Fahren oder andere potenziell gefährliche Aktivitäten zu vermeiden. Verschreiber sollten sich auch bewusst sein, dass Patienten möglicherweise Schläfrigkeit oder Benommenheit erst dann anerkennen, wenn sie während bestimmter Aktivitäten direkt nach Schläfrigkeit oder Benommenheit befragt werden.
Psychiatrische Symptome
Bei Patienten, die mit Modafinil behandelt wurden, wurden psychiatrische Nebenwirkungen berichtet. Nebenwirkungen nach dem Inverkehrbringen im Zusammenhang mit der Anwendung von Modafinil waren Manie, Wahnvorstellungen, Halluzinationen, Suizidgedanken und Aggressionen, die zum Teil zu Krankenhausaufenthalten führten. Viele, aber nicht alle Patienten hatten eine psychiatrische Vorgeschichte. Ein gesunder männlicher Proband entwickelte Vorstellungen von Referenz, paranoiden Wahnvorstellungen und Gehörhalluzinationen in Verbindung mit mehreren täglichen Dosen von 600 mg Modafinil und Schlafentzug. Es gab keine Hinweise auf eine Psychose 36 Stunden nach Absetzen des Arzneimittels.
In der Datenbank mit kontrollierten Studien mit Modafinil für Erwachsene wurden psychiatrische Symptome, die zum Abbruch der Behandlung führten (mit einer Häufigkeit von> 0,3%), häufiger bei Patienten gemeldet Unter Modafinil wurden im Vergleich zu Placebo Angstzustände (1%), Nervosität (1%), Schlaflosigkeit (<1%), Verwirrtheit (<1%), Unruhezustände (<1%) und Depressionen (<1%) behandelt.. Vorsicht ist geboten, wenn Provigil bei Patienten angewendet wird, bei denen in der Vorgeschichte Psychosen, Depressionen oder Manien aufgetreten sind. Es sollte überlegt werden, ob bei Patienten, die mit Provigil behandelt werden, möglicherweise psychiatrische Symptome auftreten oder sich verschlimmern können. Wenn sich im Zusammenhang mit der Anwendung von Provigil psychiatrische Symptome entwickeln, sollten Sie erwägen, Provigil abzusetzen.
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Vorsichtsmaßnahmen
Diagnose von Schlafstörungen
Provigil sollte nur bei Patienten angewendet werden, bei denen eine vollständige Beurteilung der übermäßigen Schläfrigkeit vorgenommen wurde und bei denen a Die Diagnose von Narkolepsie, OSAHS und / oder SWSD wurde gemäß den Kriterien der ICSD - oder DSM - Diagnose gestellt (vgl Klinische Trails). Eine solche Bewertung besteht in der Regel aus einer vollständigen Anamnese und körperlichen Untersuchung und kann durch Tests in einem Labor ergänzt werden. Einige Patienten können mehr als eine Schlafstörung aufweisen, die zu ihrer übermäßigen Schläfrigkeit beiträgt (z. B. OSAHS und SWSD, die bei demselben Patienten zusammenfallen).
Allgemeines
Obwohl Modafinil keine funktionelle Beeinträchtigung hervorruft, kann jedes Medikament, das das ZNS beeinflusst, das Urteilsvermögen, das Denken oder die motorischen Fähigkeiten verändern. Patienten sollten vor dem Bedienen eines Autos oder anderer gefährlicher Maschinen gewarnt werden, bis sie es sind mit ziemlicher Sicherheit, dass die Provigil-Therapie ihre Fähigkeit zur Teilnahme an einer solchen Therapie nicht beeinträchtigt Aktivitäten.
CPAP-Anwendung bei Patienten mit OSAHS
In der OSAHS wird Provigil als Ergänzung zu Standardbehandlungen für die zugrunde liegende Obstruktion angegeben. Wenn für einen Patienten ein kontinuierlicher positiver Atemwegsdruck (CPAP) die Behandlung der Wahl ist, sollte vor Beginn der Behandlung mit Provigil eine maximale Anstrengung unternommen werden, um eine angemessene Zeitspanne mit CPAP zu behandeln. Wenn Provigil zusammen mit CPAP angewendet wird, muss die Einhaltung von CPAP gefördert und regelmäßig überprüft werden.
Herz-Kreislauf-System
Modafinil wurde bei Patienten mit Myokardinfarkt oder instabiler Angina in der jüngsten Vergangenheit nicht untersucht, und solche Patienten sollten mit Vorsicht behandelt werden.
In klinischen Studien mit Provigil wurden Anzeichen und Symptome einschließlich Brustschmerzen, Herzklopfen, Atemnot und vorübergehender Ischämie festgestellt T-Wellen-Veränderungen im EKG wurden bei drei Probanden in Verbindung mit Mitralklappenprolaps oder linksventrikulär beobachtet Hypertrophie. Es wird empfohlen, Provigil-Tabletten nicht bei Patienten mit linksventrikulärer Hypertrophie in der Anamnese oder in der Anamnese anzuwenden Patienten mit Mitralklappenprolaps, die das Mitralklappenprolaps-Syndrom hatten, als sie zuvor ZNS erhalten hatten Stimulanzien. Solche Anzeichen können, ohne darauf beschränkt zu sein, ischämische EKG-Veränderungen, Brustschmerzen oder Arrhythmien einschließen. Wenn eines dieser Symptome erneut auftritt, ziehen Sie eine Herzuntersuchung in Betracht.
Die Blutdrucküberwachung in kontrollierten Kurzzeitstudien (<3 Monate) zeigte keine klinische Signifikanz Veränderungen des mittleren systolischen und diastolischen Blutdrucks bei Patienten, die Provigil erhalten, im Vergleich zu Placebo. Eine retrospektive Analyse des Einsatzes von blutdrucksenkenden Medikamenten in diesen Studien ergab jedoch, dass ein größerer Anteil von Patienten unter Provigil benötigten im Vergleich zu Patienten unter Placebo (0,7%) eine neue oder verstärkte Anwendung von blutdrucksenkenden Medikamenten (2,4%). Die differenzierte Anwendung war geringfügig größer, als nur Studien mit OSAHS eingeschlossen wurden, bei denen 3,4% der Patienten anwesend waren Provigil und 1,1% der Placebo-Patienten, die solche Änderungen bei der Anwendung von Antihypertensiva benötigen Medikation. Bei Patienten unter Provigil kann eine verstärkte Überwachung des Blutdrucks angezeigt sein.
Patienten mit steroidalen Kontrazeptiva
Die Wirksamkeit von steroidalen Kontrazeptiva kann bei Anwendung mit Provigil - Tabletten und für einen Monat nach Absetzen der Therapie vermindert sein (siehe Abschnitt 4.4) Vorsichtsmaßnahmen, Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten). Alternative oder begleitende Verhütungsmethoden werden für Patienten empfohlen, die mit Provigil-Tabletten behandelt werden, sowie für einen Monat nach Absetzen von Provigil.
Patienten, die Cyclosporin verwenden
Die Blutspiegel von Cyclosporin können bei Anwendung von Provigil gesenkt werden (siehe Vorsichtsmaßnahmen, Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten). Die Überwachung der zirkulierenden Cyclosporinkonzentrationen und eine angemessene Dosisanpassung für Cyclosporin sollten in Betracht gezogen werden, wenn diese Arzneimittel gleichzeitig angewendet werden.
Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz
Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung mit oder ohne Leberzirrhose (vgl Klinische Pharmakologie), Sollte Provigil in einer reduzierten Dosis verabreicht werden (siehe Dosierung und Anwendung).
Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz
Es liegen keine ausreichenden Informationen vor, um die Sicherheit und Wirksamkeit der Dosierung bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung zu bestimmen. (Zur Pharmakokinetik bei eingeschränkter Nierenfunktion siehe Klinische Pharmakologie.)
Ältere Patienten
Bei älteren Patienten kann sich die Elimination von Modafinil und seinen Metaboliten infolge des Alterns verringern. Daher sollte die Verwendung niedrigerer Dosen in dieser Population in Betracht gezogen werden. (Sehen Klinische Pharmakologie und Dosierung und Anwendung).
Informationen für Patienten
Ärzten wird geraten, die folgenden Fragen mit Patienten zu besprechen, für die sie Provigil verschreiben.
Provigil ist für Patienten mit anormaler Schläfrigkeit angezeigt. Es hat sich gezeigt, dass Provigil diese abnormale Tendenz zum Einschlafen verbessert, aber nicht beseitigt. Daher sollten Patienten ihr vorheriges Verhalten in Bezug auf potenziell gefährliche Aktivitäten (z. B. Fahren, Bedienen von Maschinen) oder Ähnliches nicht ändern Aktivitäten, die ein angemessenes Maß an Wachsamkeit erfordern, bis und sofern nicht gezeigt wurde, dass die Behandlung mit Provigil ein solches Maß an Wachsamkeit hervorruft Aktivitäten. Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass Provigil kein Ersatz für Schlaf ist.
Patienten sollten darüber informiert werden, dass es kritisch sein kann, dass sie ihre zuvor verordneten Behandlungen fortsetzen (z. B. sollten Patienten mit OSAHS, die CPAP erhalten, dies auch weiterhin tun).
Die Patienten sollten über die Verfügbarkeit einer Packungsbeilage informiert und angewiesen werden, die Packungsbeilage vor der Einnahme von Provigil zu lesen.
Patienten sollten angewiesen werden, sich an ihren Arzt zu wenden, wenn sie unter Brustschmerzen, Hautausschlag, Depressionen, Angstzuständen oder Anzeichen von Psychose oder Manie leiden.
Schwangerschaft
Patienten sollten angewiesen werden, ihren Arzt zu informieren, wenn sie schwanger werden oder beabsichtigen, während der Therapie schwanger zu werden. Bei der Anwendung von steroidalen Kontrazeptiva (einschließlich Depot oder implantierbar) ist die Patientin auf das potenziell erhöhte Risiko einer Schwangerschaft hinzuweisen Kontrazeptiva) mit Provigil und für einen Monat nach Absetzen der Therapie (siehe Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fertilität u Schwangerschaft).
Pflege
Patienten sollten angewiesen werden, ihren Arzt zu informieren, wenn sie ein Kind stillen.
Begleitmedikation
Patienten sollten angewiesen werden, ihren Arzt darüber zu informieren, ob sie welche einnehmen oder planen verschreibungspflichtige oder nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel, da das Potenzial für Wechselwirkungen zwischen Provigil und Andere Drogen.
Alkohol
Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass die Anwendung von Provigil in Kombination mit Alkohol nicht untersucht wurde. Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass es ratsam ist, Alkohol während der Einnahme von Provigil zu vermeiden.
Allergische Reaktionen
Patienten sollten angewiesen werden, die Einnahme von Provigil abzubrechen und ihren Arzt zu benachrichtigen, wenn sie einen Ausschlag entwickeln. Nesselsucht, Wunden im Mund, Blasen, Schälen der Haut, Schluck- oder Atembeschwerden oder eine damit verbundene Allergie Phänomen.
Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
CNS Active Drugs
Methylphenidat
In einer Einzeldosisstudie an gesunden Probanden wurde Modafinil (200 mg) gleichzeitig mit Methylphenidat (40 mg) verursachte ebenfalls keine signifikanten Veränderungen in der Pharmakokinetik Droge. Bei gleichzeitiger Gabe von Methylphenidat kann sich die Aufnahme von Provigil jedoch um ungefähr eine Stunde verzögern.
In einer Steady-State-Studie mit mehreren Dosen bei gesunden Probanden wurde Modafinil einmal täglich 7 Tage lang mit 200 mg / Tag und anschließend 21 Tage lang mit 400 mg / Tag verabreicht. Verabreichung von Methylphenidat (20 mg / Tag) an den Tagen 22 bis 28 der Modafinil-Behandlung 8 Stunden später Die tägliche Dosis von Modafinil verursachte keine signifikanten Veränderungen der Pharmakokinetik von Modafinil.
Dextroamphetamin
In einer Einzeldosisstudie an gesunden Probanden wurde Modafinil (200 mg) gleichzeitig mit Dextroamphetamin (10 mg) verursachte ebenfalls keine signifikanten Veränderungen in der Pharmakokinetik Droge. Bei gleichzeitiger Gabe von Dextroamphetamin kann sich die Aufnahme von Provigil jedoch um ungefähr eine Stunde verzögern.
In einer Steady-State-Studie mit mehreren Dosen bei gesunden Probanden wurde Modafinil einmal täglich 7 Tage lang mit 200 mg / Tag und anschließend 21 Tage lang mit 400 mg / Tag verabreicht. Verabreichung von Dextroamphetamin (20 mg / Tag) an den Tagen 22 bis 28 der Modafinil-Behandlung 7 Stunden später Die tägliche Dosis von Modafinil verursachte keine signifikanten Veränderungen der Pharmakokinetik von Modafinil.
Clomipramin
Die gleichzeitige Verabreichung einer Einzeldosis Clomipramin (50 mg) am ersten von drei Behandlungstagen mit Modafinil (200 mg / Tag) zeigte bei gesunden Probanden keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik beider Arzneimittel. Bei einem Patienten mit Narkolepsie wurde jedoch während der Behandlung mit Modafinil über einen Vorfall eines erhöhten Clomipramin-Spiegels und seines aktiven Metaboliten Desmethylclomipramin berichtet.
Triazolam
In der Arzneimittelwechselwirkungsstudie zwischen Provigil und Ethinylestradiol (EE2) wurden an den gleichen Tagen wie für Bei der Plasmaentnahme zur Pharmakokinetik von EE2 wurde ebenfalls eine Einzeldosis Triazolam (0,125 mg) verabreicht. Die mittlere Cmax und AUCO-β von Triazolam waren um 42% bzw. 59% verringert, und die Eliminationshalbwertszeit war etwa eine Stunde nach der Behandlung mit Modafinil verringert.
Monoaminoxidase (MAO) -Inhibitoren
Wechselwirkungsstudien mit Monoaminoxidasehemmern wurden nicht durchgeführt. Daher ist bei gleichzeitiger Anwendung von MAO-Hemmern und Modafinil Vorsicht geboten.
Andere Drogen
Warfarin
Es gab keine signifikanten Änderungen in den pharmakokinetischen Profilen von R- und S-Warfarin bei gesunden Probanden unter einer Einzeldosis von racemischem Warfarin (5 mg). nach chronischer Verabreichung von Modafinil (200 mg / Tag über 7 Tage, gefolgt von 400 mg / Tag über 27 Tage) im Verhältnis zu den Profilen bei den angegebenen Probanden Placebo. Es wird jedoch empfohlen, die Prothrombinzeit / INR häufiger zu überwachen, wenn Provigil zusammen mit Warfarin verabreicht wird (vgl Klinische PharmakologiePharmakokinetik, Arzneimittel-Wechselwirkungen).
Ethinylöstradiol
Verabreichung von Modafinil an weibliche Probanden einmal täglich mit 200 mg / Tag über 7 Tage, gefolgt von 400 mg / Tag mg / Tag über 21 Tage führte zu einer durchschnittlichen Abnahme der Cmax um 11% und einer Abnahme der AUC0-24 von Ethinylestradiol um 18% (EE2; 0,035 mg; oral mit Norgestimat verabreicht). Es gab keine offensichtliche Änderung der Eliminationsrate von Ethinylestradiol.
Cyclosporin
Ein Fall einer Wechselwirkung zwischen Modafinil und Cyclosporin, einem Substrat von CYP3A4, wurde bei einer 41-jährigen Frau berichtet, die sich einer Organtransplantation unterzogen hatte. Nach einmonatiger Verabreichung von 200 mg / Tag Modafinil waren die Cyclosporin-Blutspiegel um 50% erniedrigt. Es wurde postuliert, dass die Wechselwirkung auf den erhöhten Metabolismus von Cyclosporin zurückzuführen ist, da sich kein anderer Faktor geändert hatte, von dem erwartet wurde, dass er die Disposition des Arzneimittels beeinflusst. Möglicherweise ist eine Dosisanpassung für Cyclosporin erforderlich.
Mögliche Wechselwirkungen mit Arzneimitteln, die Cytochrom P-450-Isoenzyme und andere hepatische Enzyme hemmen, induzieren oder durch sie metabolisiert werden
In In-vitro-Studien mit primären humanen Hepatozytenkulturen wurde gezeigt, dass Modafinil CYP1A2, CYP2B6 und CYP3A4 in konzentrationsabhängiger Weise leicht induziert. Obwohl Induktionsergebnisse, die auf In-vitro-Experimenten basieren, nicht notwendigerweise eine Vorhersage der Reaktion in vivo ermöglichen, ist Vorsicht geboten muss ausgeübt werden, wenn Provigil zusammen mit Arzneimitteln angewendet wird, deren Wirkung von diesen drei Enzymen abhängt Spielraum. Insbesondere könnten niedrigere Blutspiegel solcher Medikamente resultieren (siehe Andere Medikamente, Cyclosporin oben).
Die Exposition menschlicher Hepatozyten gegenüber Modafinil in vitro führte zu einer offensichtlichen konzentrationsbedingten Unterdrückung der Expression von CYP2C9-Aktivität was darauf hindeutet, dass die Möglichkeit einer metabolischen Wechselwirkung zwischen Modafinil und den Substraten dieses Enzyms besteht (z. B. S-Warfarin und Phenytoin). In einer anschließenden klinischen Studie an gesunden Probanden zeigte die Behandlung mit chronischem Modafinil im Vergleich zu Placebo keinen signifikanten Effekt auf die Pharmakokinetik von Warfarin in Einzeldosen (siehe Vorsichtsmaßnahmen, Arzneimittelwechselwirkungen, Warfarin).
In-vitro-Studien mit menschlichen Lebermikrosomen zeigten, dass Modafinil CYP2C19 in pharmakologisch relevanten Konzentrationen von Modafinil reversibel inhibierte. CYP2C19 wird mit ähnlicher Wirksamkeit auch durch einen zirkulierenden Metaboliten, Modafinilsulfon, reversibel gehemmt. Die maximalen Plasmakonzentrationen von Modafinilsulfon sind zwar viel niedriger als die der Eltern Modafinil, die kombinierte Wirkung beider Verbindungen könnte zu einer anhaltenden partiellen Hemmung der Enzym. Medikamente, die weitgehend über den CYP2C19-Metabolismus ausgeschieden werden, wie Diazepam, Propranolol, Phenytoin (auch über CYP2C9) oder S-Mephenytoin kann bei gleichzeitiger Anwendung mit Provigil eine längere Elimination aufweisen und eine Dosisreduktion und -überwachung erfordern auf Toxizität.
Trizyklische Antidepressiva
CYP2C19 bietet auch einen zusätzlichen Stoffwechselweg für bestimmte trizyklische Antidepressiva (z. B. Clomipramin und Desipramin), die hauptsächlich durch CYP2D6 metabolisiert werden. Bei trizyklisch behandelten Patienten mit CYP2D6-Mangel (d. H. Solchen, die Debrisoquin schlecht metabolisieren; 7-10% der kaukasischen Bevölkerung; ähnlich oder niedriger in anderen Populationen), kann die Menge des Metabolismus durch CYP2C19 wesentlich erhöht sein. Provigil kann bei dieser Untergruppe von Patienten zu einem Anstieg der Trizykliker führen. Ärzte sollten sich darüber im Klaren sein, dass bei diesen Patienten möglicherweise eine Reduzierung der Dosis von trizyklischen Wirkstoffen erforderlich ist.
Aufgrund der teilweisen Beteiligung von CYP3A4 an der metabolischen Elimination von Modafinil ist außerdem die gleichzeitige Verabreichung potenter Induktoren von CYP3A4 erforderlich (z.B. Carbamazepin, Phenobarbital, Rifampin) oder Inhibitoren von CYP3A4 (z.B. Ketoconazol, Itraconazol) könnten die Plasmaspiegel von verändern Modafinil.
Karzinogenese, Mutagenese, Fruchtbarkeitsstörung
Karzinogenese
Es wurden Kanzerogenitätsstudien durchgeführt, bei denen Modafinil in der Nahrung 78 Wochen lang an Mäuse und 104 Wochen lang an Ratten in Dosen von 6, 30 und 60 mg / kg / Tag verabreicht wurde. Die höchste untersuchte Dosis ist das 1,5-fache (Maus) oder 3-fache (Ratte) der empfohlenen Tagesdosis von Modafinil (200 mg) für Erwachsene in mg / m2. In diesen Studien gab es keine Hinweise auf eine Tumorentstehung im Zusammenhang mit der Verabreichung von Modafinil. Da die Mausstudie jedoch eine unzureichend hohe Dosis verwendete, die für eine maximal tolerierte Dosis nicht repräsentativ war, wurde eine nachfolgende Kanzerogenitätsstudie in der Tg durchgeführt. AC transgene Maus. Dosen in der Tg ausgewertet. AC-Assay wurden 125, 250 und 500 mg / kg / Tag dermal verabreicht. Es gab keine Hinweise auf eine Tumorigenität im Zusammenhang mit der Verabreichung von Modafinil. Dieses Hautmodell kann jedoch das krebserzeugende Potenzial eines oral verabreichten Arzneimittels möglicherweise nicht ausreichend beurteilen.
Mutagenese
Modafinil zeigte in einer Reihe von In-vitro-Tests (d. H. Test auf bakterielle Umkehrmutation, Maus-Lymphom-Tk-Test, Chromosomenaberration) keinen Hinweis auf ein mutagenes oder klastogenes Potenzial Assay in menschlichen Lymphozyten, Zelltransformationstest in BALB / 3T3-Mausembryozellen) Assays in Abwesenheit oder Gegenwart von Stoffwechselaktivierung oder in vivo (Mausknochenmark-Mikronukleus) Assays. Modafinil war auch im außerplanmäßigen DNA-Synthesetest in Rattenhepatozyten negativ.
Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Orale Verabreichung von Modafinil (Dosen von bis zu 480 mg / kg / Tag) an männliche und weibliche Ratten vor und während der gesamten Behandlung Die Paarung und Fortsetzung der Paarung bei weiblichen Tieren bis zum siebten Tag der Trächtigkeit führte zu einer Verlängerung der Zeit bis zur höchsten Paarung Dosis; Es wurden keine Auswirkungen auf andere Fertilitäts- oder Reproduktionsparameter beobachtet. Die wirkungslose Dosis von 240 mg / kg / Tag war mit einer Plasma-Modafinil-Exposition (AUC) verbunden, die in etwa der beim Menschen bei der empfohlenen Dosis von 200 mg entsprach.
Schwangerschaft
Schwangerschaftskategorie C:
In Studien an Ratten und Kaninchen wurde bei klinisch relevanten Expositionen eine Entwicklungstoxizität beobachtet.
Modafinil (50, 100 oder 200 mg / kg / Tag), das trächtigen Ratten während des gesamten Zeitraums der Organogenese oral verabreicht wurde, in Abwesenheit von Muttertoxizität, eine Zunahme der Resorptionen und eine erhöhte Inzidenz von viszeralen und skelettalen Variationen bei den Nachkommen am höchsten Dosis. Die höhere No-Effect-Dosis für die embryofetale Entwicklungstoxizität bei Ratten war mit einem Plasma assoziiert Modafinil Exposition ca. 0,5-fache der AUC beim Menschen bei der empfohlenen Tagesdosis (RHD) von 200 mg. In einer anschließenden Studie mit bis zu 480 mg / kg / Tag (Plasma-Modafinil-Exposition ca. 2-fache der AUC beim Menschen bei RHD) wurden jedoch keine nachteiligen Auswirkungen auf die Embryofetalentwicklung beobachtet.
Orale Verabreichung von Modafinil an trächtige Kaninchen während des gesamten Zeitraums der Organogenese in Dosen von 45, 90 und 180 mg / kg / Tag erhöhten die Inzidenz von fetalen Strukturveränderungen und embryofetalen Todesfällen bei der höchsten Dosis. Die höchste wirkungslose Dosis für Entwicklungstoxizität war mit einer Plasma-Modafinil-AUC assoziiert, die ungefähr der AUC beim Menschen bei RHD entsprach.
Orale Verabreichung von Armodafinil (das R-Enantiomer von Modafinil; 60, 200 oder 600 mg / kg / Tag) bei trächtigen Ratten während des gesamten Zeitraums der Organogenese führten zu einer erhöhten Inzidenz von fetale viszerale und skelettale Schwankungen bei der mittleren Dosis oder höher und verringerte das fetale Körpergewicht am höchsten Dosis. Die wirkungslose Dosis für die embryofetale Entwicklungstoxizität bei Ratten war mit einem Plasma-Armodafinil assoziiert Exposition (AUC) ungefähr ein Zehntel der AUC für Armodafinil bei Menschen, die mit Modafinil behandelt wurden RHD.
Die Verabreichung von Modafinil an Ratten während der Schwangerschaft und Stillzeit in oralen Dosen von bis zu 200 mg / kg / Tag führte zu einer Verringerung Lebensfähigkeit der Nachkommen bei Dosen von mehr als 20 mg / kg / Tag (Plasma - Modafinil - AUC ungefähr das 0,1 - fache der AUC beim Menschen am RHD). Bei überlebenden Nachkommen wurden keine Auswirkungen auf postnatale Entwicklungs- und Neuroverhaltensparameter beobachtet.
Es gibt keine ausreichenden und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen. In Verbindung mit Armodafinil und Modafinil wurden zwei Fälle von intrauteriner Wachstumsverzögerung und ein Fall von spontanem Abbruch berichtet. Obwohl die Pharmakologie von Modafinil und Armodafinil nicht mit der der sympathomimetischen Amine identisch ist, teilen sie einige pharmakologische Eigenschaften mit dieser Klasse. Bestimmte dieser Medikamente wurden mit intrauteriner Wachstumsverzögerung und spontanen Aborten in Verbindung gebracht. Ob die gemeldeten Fälle mit Drogen zusammenhängen, ist nicht bekannt.
Modafinil sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko für den Fötus rechtfertigt.
Arbeit und Lieferung
Die Wirkung von Modafinil auf Wehen und Entbindung beim Menschen wurde nicht systematisch untersucht.
Stillende Mutter
Es ist nicht bekannt, ob Modafinil oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Da viele Arzneimittel in die Muttermilch übergehen, ist Vorsicht geboten, wenn einer stillenden Frau Provigil-Tabletten verabreicht werden.
Pädiatrische Verwendung
Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten unter 16 Jahren wurden nicht untersucht. Schwerwiegende Hautausschläge, einschließlich Erythema multiforme major (EMM) und Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), wurden mit der Anwendung von Modafinil bei pädiatrischen Patienten in Verbindung gebracht (siehe Warnungen, Schwerer Hautausschlag, einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom).
In einer kontrollierten 6-wöchigen Studie wurden 165 pädiatrische Patienten (im Alter von 5 bis 17 Jahren) mit Narkolepsie mit Modafinil (n = 123) oder Placebo (n = 42) behandelt. Es gab keine statistisch signifikanten Unterschiede, die Modafinil gegenüber Placebo bei der Verlängerung der Schlaflatenz begünstigten gemessen durch MSLT oder in Wahrnehmungen der Schläfrigkeit, wie durch die klinische globale Impression-Clinician-Skala bestimmt (CGI-C).
In den kontrollierten und offenen klinischen Studien traten bei der Behandlung unerwünschte Ereignisse des psychiatrischen und des Nervensystems auf Dazu gehörten Tourette-Syndrom, Schlaflosigkeit, Feindseligkeit, erhöhte Kataplexie, erhöhte hypnagogische Halluzinationen und Selbstmord Vorstellung. Es wurde auch eine vorübergehende Leukopenie beobachtet, die ohne medizinische Intervention verschwand. In der kontrollierten klinischen Studie traten bei 3 von 38 Mädchen ab 12 Jahren, die mit Modafinil behandelt wurden, Dysmenorrhoe auf, verglichen mit 0 von 10 Mädchen, die Placebo erhielten.
Geriatrische Verwendung
Sicherheit und Wirksamkeit bei Personen über 65 Jahren wurden nicht nachgewiesen. Die Erfahrungen mit einer begrenzten Anzahl von Patienten, die in klinischen Studien älter als 65 Jahre waren, zeigten eine Inzidenz von Nebenwirkungen, die mit denen anderer Altersgruppen vergleichbar waren.
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Nebenwirkungen
Modafinil wurde im Hinblick auf die Sicherheit bei über 3500 Patienten untersucht, von denen mehr als 2000 Patienten mit Übergewicht waren Schläfrigkeit im Zusammenhang mit primären Schlafstörungen und Wachheit wurde mindestens eine Dosis von 1 ml gegeben Modafinil. In klinischen Studien wurde festgestellt, dass Modafinil im Allgemeinen gut verträglich ist und die meisten Nebenwirkungen leicht bis mittelschwer waren.
Die am häufigsten beobachteten unerwünschten Ereignisse (5%) im Zusammenhang mit der Anwendung von Provigil traten häufiger auf als bei Placebo-behandelten Patienten unter Placebo-Kontrolle Klinische Studien zu primären Schlaf- und Wachheitsstörungen waren Kopfschmerzen, Übelkeit, Nervosität, Rhinitis, Durchfall, Rückenschmerzen, Angstzustände, Schlaflosigkeit, Schwindel und Dyspepsie. Das Nebenwirkungsprofil war in diesen Studien ähnlich.
In den placebokontrollierten klinischen Studien brachen 74 der 934 Patienten (8%), die Provigil erhielten, die Behandlung aufgrund einer unerwünschten Erfahrung ab, verglichen mit 3% der Patienten, die Placebo erhielten. Die häufigsten Abbruchgründe traten bei Provigil häufiger auf als bei Placebo Die Patienten waren Kopfschmerzen (2%), Übelkeit, Angstzustände, Schwindel, Schlaflosigkeit, Brustschmerzen und Nervosität (jeweils 1%) <1%). In einer kanadischen klinischen Studie wurde ein 35-jähriger übergewichtiger narkoleptischer Mann mit einer Vorgeschichte von Synkopen-Episoden untersucht nach 27 Tagen Modafinil - Behandlung (300 mg / Tag in geteiltem Dosen).
Inzidenz in kontrollierten Studien
Die folgende Tabelle (Tabelle 3) zeigt die unerwünschten Ereignisse, die mit einer Rate von 1% oder mehr auftraten und häufiger auftraten bei erwachsenen Patienten, die mit Provigil behandelt wurden, als bei mit Placebo behandelten Patienten in der primären, placebokontrollierten klinischen Studie Versuche.
Der verschreibende Arzt sollte sich darüber im Klaren sein, dass die unten angegebenen Zahlen nicht zur Vorhersage der Häufigkeit von Nebenwirkungen in der EU verwendet werden können Verlauf der üblichen medizinischen Praxis, bei der sich die Patienteneigenschaften und andere Faktoren von denen unterscheiden können, die während der klinischen Behandlung auftreten Studien. In ähnlicher Weise können die angegebenen Häufigkeiten nicht direkt mit Zahlen verglichen werden, die aus anderen klinischen Untersuchungen mit unterschiedlichen Behandlungen, Verwendungen oder Forschern stammen. Die Überprüfung dieser Häufigkeiten bietet den Verschreibern jedoch eine Grundlage für die Abschätzung des relativen Beitrags von Drogen- und Nicht-Drogen-Faktoren zum Auftreten von unerwünschten Ereignissen in der untersuchten Population.
| Körper System | Bevorzugter Begriff | Modafinil (n = 934) |
Placebo (n = 567) |
| * Sechs doppelblinde, placebokontrollierte klinische Studien zu Narkolepsie, OSAHS und SWSD. 1 Ereignisse, von denen mindestens 1% der mit Provigil behandelten Patienten berichteten, die häufiger auftraten als in der Placebogruppe, sind eingeschlossen; Inzidenz wird auf 1% gerundet. Die Terminologie für unerwünschte Ereignisse wird mit einem modifizierten COSTART-Standardwörterbuch codiert. Ereignisse, bei denen die Provigil-Inzidenz mindestens 1% betrug, jedoch nicht weniger als das Placebo betrug, sind in der Tabelle nicht aufgeführt. Zu diesen Ereignissen gehörten: Infektion, Schmerzen, Unfallverletzung, Bauchschmerzen, Unterkühlung, allergische Reaktion, Asthenie, Fieber, Virusinfektion, Nackenschmerzen, Migräne, Anormales Elektrokardiogramm, Hypotonie, Zahnstörung, Erbrechen, parodontaler Abszess, gesteigerter Appetit, Ekchymose, Hyperglykämie, periphere Ödeme, Gewichtsverlust, Gewicht Gain, Myalgie, Beinkrämpfe, Arthritis, Kataplexie, Denkstörungen, Schlafstörungen, vermehrter Husten, Sinusitis, Dyspnoe, Bronchitis, Hautausschlag, Bindehautentzündung, Ohrenschmerzen, Dysmenorrhoe4, Infektion der Harnwege. 2 Erhöhte Leberenzyme. 3 Oro-Gesichts-Dyskinesien. 4 Inzidenz angepasst an das Geschlecht. | |||
| Körper als Ganzes | Kopfschmerzen | 34% | 23% |
| Rückenschmerzen | 6% | 5% | |
| Grippe-Syndrom | 4% | 3% | |
| Brustschmerz | 3% | 1% | |
| Schüttelfrost | 1% | 0% | |
| Halssteifheit | 1% | 0% | |
| Herz-Kreislauf | Hypertonie | 3% | 1% |
| Tachykardie | 2% | 1% | |
| Herzklopfen | 2% | 1% | |
| Vasodilatation | 2% | 0% | |
| Verdauungs | Übelkeit | 11% | 3% |
| Durchfall | 6% | 5% | |
| Dyspepsie | 5% | 4% | |
| Trockener Mund | 4% | 2% | |
| Anorexie | 4% | 1% | |
| Verstopfung | 2% | 1% | |
| Anormale Leberfunktion2 | 2% | 1% | |
| Blähung | 1% | 0% | |
| Geschwür im Mund | 1% | 0% | |
| Durst | 1% | 0% | |
| Hemic / Lymphatic | Eosinophilie | 1% | 0% |
| Stoffwechsel / Ernährung | Ödem | 1% | 0% |
| Nervös | Nervosität | 7% | 3% |
| Schlaflosigkeit | 5% | 1% | |
| Angst | 5% | 1% | |
| Schwindel | 5% | 4% | |
| Depression | 2% | 1% | |
| Parästhesie | 2% | 0% | |
| Schläfrigkeit | 2% | 1% | |
| Hypertonie | 1% | 0% | |
| Dyskinesie3 | 1% | 0% | |
| Hyperkinesie | 1% | 0% | |
| Agitation | 1% | 0% | |
| Verwechslung | 1% | 0% | |
| Tremor | 1% | 0% | |
| Emotionale Labilität | 1% | 0% | |
| Schwindel | 1% | 0% | |
| Atemwege | Rhinitis | 7% | 6% |
| Pharyngitis | 4% | 2% | |
| Lungenerkrankung | 2% | 1% | |
| Nasenbluten | 1% | 0% | |
| Asthma | 1% | 0% | |
| Haut / Anhänge | Schwitzen | 1% | 0% |
| Herpes simplex | 1% | 0% | |
| Besondere Sinne | Amblyopie | 1% | 0% |
| Anormales Sehen | 1% | 0% | |
| Geschmack Perversion | 1% | 0% | |
| Augenschmerzen | 1% | 0% | |
| Urogenital | Abnormalität des Urins | 1% | 0% |
| Hämaturie | 1% | 0% | |
| Pyuria | 1% | 0% |
Dosisabhängigkeit von unerwünschten Ereignissen
In den placebokontrollierten klinischen Studien für Erwachsene, in denen Dosen von 200, 300 und 400 mg / Tag verglichen wurden Provigil und Placebo waren die einzigen Nebenwirkungen, die eindeutig dosisabhängig waren, Kopfschmerzen und Angst.
Vitalzeichenänderungen
Während es keine konsistente Veränderung der Mittelwerte der Herzfrequenz oder des systolischen und diastolischen Blutdrucks gab, war die Der Bedarf an blutdrucksenkenden Medikamenten war bei Patienten unter Provigil im Vergleich zu Placebo geringfügig höher (vgl Vorsichtsmaßnahmen).
Gewichtsänderungen
In den placebokontrollierten klinischen Studien gab es keine klinisch signifikanten Unterschiede bei der Änderung des Körpergewichts bei mit Provigil behandelten Patienten im Vergleich zu mit Placebo behandelten Patienten.
Labor Änderungen
Die Parameter für klinische Chemie, Hämatologie und Urinanalyse wurden in Studien der Phasen 1, 2 und 3 überwacht. In diesen Studien wurde festgestellt, dass die mittleren Plasmaspiegel von Gamma-Glutamyltransferase (GGT) und alkalischer Phosphatase (AP) nach Verabreichung von Provigil höher waren, nicht jedoch von Placebo. Nur wenige Probanden wiesen jedoch GGT- oder AP-Erhöhungen außerhalb des normalen Bereichs auf. Verschiebungen zu höheren, aber klinisch nicht signifikant abnormalen GGT- und AP-Werten schienen in der mit Provigil in den klinischen Phase-3-Studien behandelten Population mit der Zeit zuzunehmen. Es waren keine Unterschiede in Bezug auf Alaninaminotransferase, Aspartataminotransferase, Gesamtprotein, Albumin oder Gesamtbilirubin erkennbar.
EKG-Änderungen
In placebokontrollierten klinischen Studien nach Verabreichung von Provigil wurde kein Muster von EKG-Anomalien festgestellt, das bei der Behandlung auftrat.
Postmarketing-Berichte
Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei der Anwendung von Provigil nach der Zulassung festgestellt. Da diese Reaktionen freiwillig von einer Population ungewisser Größe gemeldet werden, ist es nicht möglich, deren Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen ursächlichen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen. Entscheidungen, diese Reaktionen in die Kennzeichnung aufzunehmen, basieren normalerweise auf einem oder mehreren der folgenden Faktoren: (1) Schwere der Reaktion, (2) Häufigkeit der Meldung oder (3) Stärke des Kausalzusammenhangs mit Provigil.
Hämatologisch: Agranulozytose
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Drogenmissbrauch und Abhängigkeit
Kontrollierte Substanzklasse
Modafinil (Provigil) ist in Anhang IV des Gesetzes über geregelte Stoffe aufgeführt.
Missbrauchspotential und Abhängigkeit
Zusätzlich zu seiner wachheitsfördernden Wirkung und der gesteigerten Bewegungsaktivität bei Tieren und Menschen produziert Provigil psychoaktive und euphorische Effekte, Stimmungsschwankungen, Wahrnehmungs-, Denk- und Gefühlsschwankungen, die für andere ZNS-Stimulanzien typisch sind. In In-vitro-Bindungsstudien bindet Modafinil an die Dopamin-Wiederaufnahmestelle und verursacht einen Anstieg des extrazellulären Dopamins, jedoch keinen Anstieg der Dopamin-Freisetzung. Modafinil verstärkt sich, wie aus seiner Selbstverabreichung bei Affen hervorgeht, die zuvor für die Selbstverabreichung von Kokain geschult wurden. In einigen Studien wurde Modafinil auch teilweise als stimulansähnlich diskriminiert. Ärzte sollten Patienten genau beobachten, insbesondere solche mit Drogen- und / oder Stimulanzienmissbrauch in der Vorgeschichte (z. B. Methylphenidat, Amphetamin oder Kokain). Die Patienten sollten auf Anzeichen von Missbrauch oder Missbrauch hin beobachtet werden (z. B. inkrementelle Dosierung oder Drogensuchverhalten).
Das Missbrauchspotential von Modafinil (200, 400 und 800 mg) wurde im Vergleich zu Methylphenidat (45 und 90 mg) in einer stationären Studie an Personen untersucht, die Erfahrung mit Drogenmissbrauch hatten. Die Ergebnisse dieser klinischen Studie zeigten, dass Modafinil psychoaktive und euphorische Wirkungen und Gefühle hervorrief, die mit anderen geplanten ZNS-Stimulanzien (Methylphenidat) vereinbar waren.
Rückzug
Die Auswirkungen des Modafinil-Entzugs wurden nach 9-wöchiger Anwendung von Modafinil in einer kontrollierten klinischen Phase-3-Studie in den USA überwacht. Während der 14-tägigen Beobachtung wurden keine spezifischen Entzugssymptome beobachtet, obwohl bei narkoleptischen Patienten wieder Schläfrigkeit auftrat.
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Überdosierung
Menschliche Erfahrung
In klinischen Studien wurden insgesamt 151 nach Protokoll festgelegte Dosen im Bereich von 1000 bis 1600 mg / Tag (5- bis 8-fache der empfohlenen Tagesdosis von 200 mg) wurden 32 Probanden verabreicht, darunter 13 Probanden, die 7 bis 21 Mal hintereinander Dosen von 1000 oder 1200 mg / Tag erhielten Tage. Darüber hinaus traten mehrere absichtliche akute Überdosierungen auf; Die beiden größten waren 4500 mg und 4000 mg, die von zwei an Studien zu ausländischen Depressionen teilnehmenden Personen eingenommen wurden. Keiner dieser Probanden hatte unerwartete oder lebensbedrohliche Auswirkungen. Zu den Nebenwirkungen, die bei diesen Dosen berichtet wurden, gehörten Erregung oder Erregung, Schlaflosigkeit und leichte oder mäßige Erhöhungen der hämodynamischen Parameter. Andere in klinischen Studien beobachtete hochdosierte Wirkungen waren Angstzustände, Reizbarkeit, Aggressivität, Verwirrtheit, Nervosität, Zittern, Herzklopfen, Schlafstörungen, Übelkeit, Durchfall und vermindertes Prothrombin Zeit.
Erfahrungen nach dem Inverkehrbringen haben keine Berichte über tödliche Überdosierungen mit Modafinil allein (Dosen bis zu 12 Gramm) ergeben. Überdosierungen mit mehreren Medikamenten, einschließlich Modafinil, führten zu tödlichen Folgen. Die häufigsten Symptome, die mit einer Überdosierung von Modafinil allein oder in Kombination mit anderen Arzneimitteln einhergehen, waren: Schlaflosigkeit; Symptome des Zentralnervensystems wie Unruhe, Orientierungslosigkeit, Verwirrtheit, Erregung und Halluzination; Verdauungsstörungen wie Übelkeit und Durchfall; und kardiovaskuläre Veränderungen wie Tachykardie, Bradykardie, Bluthochdruck und Brustschmerzen.
Fälle von versehentlicher Einnahme / Überdosierung wurden bei Kindern im Alter von bereits 11 Monaten gemeldet. Die höchste berichtete versehentliche Einnahme, bezogen auf mg / kg, trat bei einem dreijährigen Jungen auf, der 800-1000 mg (50-63 mg / kg) Modafinil einnahm. Das Kind blieb stabil. Die mit einer Überdosierung bei Kindern verbundenen Symptome waren ähnlich wie bei Erwachsenen.
Überdosis-Management
Bisher wurde kein spezifisches Gegenmittel gegen die toxischen Wirkungen einer Überdosierung mit Modafinil identifiziert. Solche Überdosierungen sollten in erster Linie unterstützend behandelt werden, einschließlich kardiovaskulärer Überwachung. Liegen keine Kontraindikationen vor, sollte ein induziertes Erbrechen oder eine Magenspülung in Betracht gezogen werden. Es gibt keine Daten, die auf die Nützlichkeit der Dialyse oder der Ansäuerung oder Alkalisierung des Harns bei der Verbesserung der Arzneimittelelimination hindeuten. Der Arzt sollte in Betracht ziehen, ein Giftinformationszentrum zu kontaktieren, um eine Überdosis zu behandeln.
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Dosierung und Anwendung
Die empfohlene Dosis von Provigil beträgt 200 mg einmal täglich.
Bei Patienten mit Narkolepsie und OSAHS sollte Provigil morgens als Einzeldosis eingenommen werden.
Bei Patienten mit SWSD sollte Provigil ca. 1 Stunde vor Beginn der Arbeitsschicht eingenommen werden.
Dosen von bis zu 400 mg / Tag, die als Einzeldosis verabreicht wurden, wurden gut vertragen, es gibt jedoch keine ständigen Hinweise darauf, dass diese Dosis einen zusätzlichen Nutzen über die 200 mg - Dosis hinaus bietet (vgl Klinische Pharmakologie und Klinische Trails).
allgemeine Überlegungen
Bei Begleitmedikamenten wie Triazolam und Cyclosporin, bei denen es sich um Substrate für CYP3A4 handelt, sollte eine Dosisanpassung in Betracht gezogen werden (siehe Vorsichtsmaßnahmen, Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten).
Medikamente, die weitgehend über den CYP2C19-Metabolismus ausgeschieden werden, wie Diazepam, Propranolol, Phenytoin (auch über CYP2C9) oder S-Mephenytoin kann bei gleichzeitiger Anwendung mit Provigil eine längere Elimination aufweisen und eine Dosisreduktion und -überwachung erfordern auf Toxizität.
Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung sollte die Dosis von Provigil auf die Hälfte der für Patienten mit normaler Leberfunktion empfohlenen Dosis reduziert werden (siehe CKlinische Pharmakologie und Vorsichtsmaßnahmen).
Es liegen keine ausreichenden Informationen vor, um die Sicherheit und Wirksamkeit der Dosierung bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung zu bestimmen (vgl Klinische Pharmakologie und Vorsichtsmaßnahmen).
Bei älteren Patienten kann sich die Elimination von Provigil und seinen Metaboliten infolge des Alterns verringern. Daher sollte die Verwendung niedrigerer Dosen in dieser Population in Betracht gezogen werden (vgl Klinische Pharmakologie und Vorsichtsmaßnahmen).
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Wie geliefert
Provigil® (Modafinil) Tabletten
100 mg: Jede kapselförmige, weiße, nicht überzogene Tablette ist auf der einen Seite mit "Provigil" und auf der anderen Seite mit "100 MG" geprägt.
NDC 63459-101-01 - Flaschen mit 100 Stück
200 mg: Jede kapselförmige, weiße, ungeschnittene Tablette ist auf der einen Seite mit "Provigil" und auf der anderen Seite mit "200 MG" geprägt.
NDC 63459-201-01 - Flaschen mit 100 Stück
Bei 20 - 25 ° C lagern.
Hergestellt für:
Cephalon, Inc.
Frazer, PA 19355
US-Patent Nr. RE37,516 / 4,927,855
© Cephalon, Inc., 2008. Alle Rechte vorbehalten
PROV-011
Letzte Aktualisierung: 03/08
Provigil (Modafinil) Patienteninformationsblatt (in reinem Englisch)
Detaillierte Informationen zu Anzeichen, Symptome, Ursachen, Behandlungen von Schlafstörungen
Die Informationen in dieser Monographie sollen nicht alle möglichen Verwendungen, Anweisungen, Vorsichtsmaßnahmen, Arzneimittelwechselwirkungen oder Nebenwirkungen abdecken. Diese Informationen sind verallgemeinert und nicht als spezifischer medizinischer Rat gedacht. Wenn Sie Fragen zu den Arzneimitteln haben, die Sie einnehmen, oder weitere Informationen wünschen, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal.
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