Glucophage zur Behandlung von Diabetes
Markenname: Glucophage
Generischer Name: Metforminhydrochlorid
Darreichungsform: Retardtabletten
Inhalt:
Beschreibung
Klinische Pharmakologie
Indikationen und Verwendung
Kontraindikationen
Warnungen
Vorsichtsmaßnahmen
Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
Nebenwirkungen
Überdosis
Dosierung
Geliefert
Glucohage, Metforminhydrochlorid, Patienteninformation (in reinem Englisch)
Beschreibung
Glucophage® (Metforminhydrochlorid) Tabletten und Glucophage® XR (Metforminhydrochlorid) Retardtabletten sind orale Antihyperglykämika, die bei der Behandlung von Typ-2-Diabetes angewendet werden. Metforminhydrochlorid (N, N-Dimethylimidodicarbonimiddiamidhydrochlorid) ist chemisch oder pharmakologisch mit keiner anderen Klasse von oralen Antihyperglykämika verwandt. Die Strukturformel lautet wie folgt:
Metforminhydrochlorid ist eine weiße bis cremefarbene kristalline Verbindung mit der Molekularformel C 4 H 11 N 5 -HCl und einem Molekulargewicht von 165,63. Metforminhydrochlorid ist in Wasser frei löslich und in Aceton, Ether und Chloroform praktisch unlöslich. Der pKa von Metformin beträgt 12,4. Der pH-Wert einer 1% igen wässrigen Lösung von Metforminhydrochlorid beträgt 6,68.
Glucophagen-Tabletten enthalten 500 mg, 850 mg oder 1000 mg Metforminhydrochlorid. Jede Tablette enthält die inaktiven Inhaltsstoffe Povidon und Magnesiumstearat. Darüber hinaus enthält die Beschichtung für die 500 mg- und 850 mg-Tabletten Hypromellose und die Beschichtung für die 1000 mg-Tablette enthält Hypromellose und Polyethylenglykol.
Glucophage XR enthält 500 mg oder 750 mg Metforminhydrochlorid als Wirkstoff.
Glucophage XR 500 mg Tabletten enthalten die inaktiven Inhaltsstoffe Natriumcarboxymethylcellulose, Hypromellose, mikrokristalline Cellulose und Magnesiumstearat.
Glucophage XR 750 mg Tabletten enthalten die inaktiven Inhaltsstoffe Natriumcarboxymethylcellulose, Hypromellose und Magnesiumstearat.
Systemkomponenten und Leistung-Glucophage XR besteht aus einem dualen hydrophilen Polymermatrixsystem. Metforminhydrochlorid wird mit einem die Arzneimittelfreisetzung steuernden Polymer kombiniert, um eine "innere" Phase zu bilden, die dann als diskrete Partikel in eine "äußere" Phase eines zweiten Polymers eingebaut wird. Nach der Verabreichung gelangt Flüssigkeit aus dem Gastrointestinaltrakt (GI) in die Tablette, wodurch die Polymere hydratisiert werden und anschwellen. Das Arzneimittel wird durch einen Diffusionsprozess durch die Gelmatrix, der im Wesentlichen unabhängig vom pH-Wert ist, langsam aus der Dosierungsform freigesetzt. Das hydratisierte Polymersystem ist nicht starr und wird voraussichtlich durch normale Peristaltik im Magen-Darm-Trakt aufgebrochen. Die biologisch inerten Bestandteile der Tablette können gelegentlich während des GI-Transits intakt bleiben und werden im Kot als weiche, hydratisierte Masse ausgeschieden.
oben
Klinische Pharmakologie
Wirkmechanismus
Metformin ist ein Antihyperglykämikum, das die Glukosetoleranz bei Patienten mit Typ-2-Diabetes verbessert und sowohl die basale als auch die postprandiale Plasmaglukose senkt. Seine pharmakologischen Wirkmechanismen unterscheiden sich von anderen Klassen von oralen Antihyperglykämika. Metformin senkt die Glukoseproduktion in der Leber, senkt die Glukoseaufnahme im Darm und verbessert die Insulinsensitivität durch Erhöhung der peripheren Glukoseaufnahme und -verwertung. Im Gegensatz zu Sulfonylharnstoffen verursacht Metformin weder bei Patienten mit Typ - 2 - Diabetes noch bei normalen Probanden eine Hypoglykämie (außer unter besonderen Umständen, vgl VORSICHTSMASSNAHMEN) und verursacht keine Hyperinsulinämie. Unter Metformin-Therapie bleibt die Insulinsekretion unverändert, während der Insulinspiegel beim Fasten und die tagelange Plasma-Insulinreaktion tatsächlich abnehmen können.
Pharmakokinetik
Resorption und Bioverfügbarkeit
Die absolute Bioverfügbarkeit einer Glucophage 500 mg Tablette unter Fastenbedingungen beträgt ungefähr 50% bis 60%. Studien mit oralen Einzeldosen von 500 bis 1500 mg Glucophage und 850 bis 2550 mg weisen auf einen Mangel an Glucophage hin Dosisproportionalität mit zunehmenden Dosen, die eher auf eine verminderte Absorption als auf eine Veränderung der Dosis zurückzuführen ist Beseitigung. Lebensmittel verringern das Ausmaß der Metformin-Resorption und verzögern diese geringfügig, wie ein um etwa 40% niedrigeres mittleres Peak-Plasma zeigt Konzentration (Cmax), ein 25% niedrigerer Bereich unter der Kurve der Plasmakonzentration gegenüber der Zeit (AUC) und eine 35-minütige Verlängerung der Zeit bis zum Peak Plasmakonzentration (Tmax) nach Verabreichung einer einzelnen 850 mg-Tablette Metformin mit Nahrungsmitteln im Vergleich zur gleichen Tablettenstärke Fasten verabreicht. Die klinische Relevanz dieser Abnahmen ist nicht bekannt.
Nach einmaliger oraler Gabe von Glucophage XR wird Cmax mit einem Medianwert von 7 Stunden und einem Bereich von 4 bis 8 Stunden erreicht. Die maximalen Plasmaspiegel sind im Vergleich zur gleichen Dosis von Glucophage ungefähr 20% niedriger, das Ausmaß der Absorption (gemessen durch AUC) ist jedoch ähnlich wie bei Glucophage.
Im Steady State sind AUC und Cmax für Glucophage XR im Bereich von 500 bis 2000 mg, die einmal täglich verabreicht werden, weniger als dosisproportional. Die maximalen Plasmaspiegel betragen ungefähr 0,6, 1,1, 1,4 und 1,8 µg / ml für 500, 1000, 1500 bzw. 2000 mg einmal täglich. Das Ausmaß der Metformin-Resorption (gemessen durch AUC) von Glucophage XR bei einer einmal täglichen Dosis von 2000 mg entspricht der gleichen täglichen Gesamtdosis, die zweimal täglich 1000 mg Glucophage-Tabletten verabreicht werden. Nach wiederholter Verabreichung von Glucophage XR reicherte sich Metformin nicht im Plasma an.
Die subjektinterne Variabilität von Cmax und AUC von Metformin aus Glucophage XR ist vergleichbar mit der von Glucophage.
Obwohl das Ausmaß der Metformin-Absorption (gemessen durch AUC) von der Glucophage XR-Tablette erhöht um ungefähr 50%, wenn es mit Nahrung gegeben wird, gab es keine Auswirkung der Nahrung auf Cmax und Tmax von Metformin. Sowohl fettreiche als auch fettarme Mahlzeiten hatten den gleichen Effekt auf die Pharmakokinetik von Glucophage XR.
Verteilung
Das scheinbare Verteilungsvolumen (V / F) von Metformin nach oralen Einzeldosen von 850 mg Glucophage betrug durchschnittlich 654 ± 358 l. Metformin ist im Gegensatz zu Sulfonylharnstoffen, die zu mehr als 90% proteingebunden sind, vernachlässigbar an Plasmaproteine gebunden. Metformin teilt sich in Erythrozyten auf, höchstwahrscheinlich als Funktion der Zeit. Bei üblichen klinischen Dosen und Dosierungsplänen von Glucophage werden Steady-State-Plasmakonzentrationen von Metformin innerhalb von 24 bis 48 Stunden erreicht und liegen im Allgemeinen vor
Stoffwechsel und Ausscheidung
In intravenösen Einzeldosisstudien an normalen Probanden wurde nachgewiesen, dass Metformin unverändert über die Muttermilch ausgeschieden wird Urin und unterliegt weder einem Leberstoffwechsel (beim Menschen wurden keine Metaboliten identifiziert) noch einer Gallenblase Ausscheidung. Nierenclearance (siehe Tabelle 1) ist ungefähr 3,5-mal größer als die Kreatinin-Clearance, was darauf hinweist, dass die tubuläre Sekretion der Hauptweg der Metformin-Elimination ist. Nach oraler Verabreichung werden ungefähr 90% des resorbierten Arzneimittels innerhalb der ersten 24 Stunden über die Nieren ausgeschieden, wobei die Plasmaeliminationshalbwertszeit ungefähr 6,2 Stunden beträgt. Im Blut beträgt die Eliminationshalbwertszeit ungefähr 17,6 Stunden, was darauf hindeutet, dass die Erythrozytenmasse ein Verteilungskompartiment sein kann.
Besondere Bevölkerungsgruppen
Patienten mit Typ-2-Diabetes
Bei normaler Nierenfunktion gibt es keine Unterschiede zwischen der Pharmakokinetik von Metformin in einer oder mehreren Dosen zwischen Patienten mit Typ-2-Diabetes und normalen Probanden (vgl Tabelle 1), noch gibt es in jeder Gruppe eine Akkumulation von Metformin bei üblichen klinischen Dosen.
Die Pharmakokinetik von Glucophage XR bei Patienten mit Typ-2-Diabetes ist vergleichbar mit der bei gesunden, normalen Erwachsenen.
Niereninsuffizienz
Bei Patienten mit verminderter Nierenfunktion (basierend auf der gemessenen Kreatinin-Clearance) beträgt die Plasma- und Bluthalbwertszeit von Metformin verlängert sich und die renale Clearance nimmt proportional zur Abnahme der Kreatinin - Clearance ab (vgl Tabelle 1; siehe auch WARNUNGEN).
Leberinsuffizienz
Bei Patienten mit Leberinsuffizienz wurden keine pharmakokinetischen Studien zu Metformin durchgeführt.
Geriatrie
Begrenzte Daten aus kontrollierten pharmakokinetischen Studien mit Glukophagen bei gesunden älteren Probanden lassen auf ein Gesamtplasma schließen Die Clearance von Metformin ist verringert, die Halbwertszeit ist verlängert und die Cmax ist im Vergleich zu gesunden Jungen erhöht Themen. Aus diesen Daten geht hervor, dass die Änderung der Pharmakokinetik von Metformin mit dem Altern in erster Linie auf eine Änderung der Nierenfunktion zurückzuführen ist (vgl Tabelle 1). Glucophage (Metforminhydrochlorid) Tabletten und Glucophage XR (Metforminhydrochlorid) Retardtabletten sollten nicht behandelt werden sollte bei Patienten im Alter von 80 Jahren eingeleitet werden, es sei denn, die Messung der Kreatinin-Clearance zeigt, dass die Nierenfunktion nicht beeinträchtigt ist (sehen WARNUNGEN und DOSIERUNG UND ANWENDUNG).
Tabelle 1: Wählen Sie die mittleren (± S.D.) pharmakokinetischen Metformin-Parameter nach einmaliger oder mehrmaliger oraler Gabe von Glucophagen
| Fachgruppen: Glucophage Dosisein (Anzahl der Fächer) |
Cmaxb (µg / ml) |
Tmaxc (Std.) |
Nieren-Clearance (ml / min) |
|---|---|---|---|
| ein Alle nüchternen Dosen mit Ausnahme der ersten 18 Dosen der Mehrfachdosisstudien | |||
| b Spitzenplasmakonzentration | |||
| c Zeit bis zur Spitze der Plasmakonzentration | |||
| d Kombinierte Ergebnisse (Mittelwert) von fünf Studien: Durchschnittsalter 32 Jahre (Bereich 23-59 Jahre) | |||
| e Kinetikstudie nach Gabe von Dosis 19 beim Fasten | |||
| f Ältere Probanden, Durchschnittsalter 71 Jahre (Bereich 65-81 Jahre) | |||
| G CLcr = Kreatinin-Clearance normalisiert auf eine Körperoberfläche von 1,73 m2 | |||
| Gesunde, nichtdiabetische Erwachsene: | |||
| 500 mg Einzeldosis (24) | 1.03 ( ±0.33) | 2.75 ( ±0.81) | 600 ( ±132) |
| 850 mg Einzeldosis (74)d | 1.60 ( ±0.38) | 2.64 ( ±0.82) | 552 ( ±139) |
| 850 mg dreimal täglich für 19 Dosene (9) | 2.01 ( ±0.42) | 1.79 ( ±0.94) | 642 ( ±173) |
| Erwachsene mit Typ-2-Diabetes: | |||
| 850 mg Einzeldosis (23) | 1.48 ( ±0.5) | 3.32 ( ±1.08) | 491 ( ±138) |
| 850 mg dreimal täglich für 19 Dosene (9) | 1.90 ( ±0.62) | 2.01 ( ±1.22) | 550 ( ±160) |
| Altenf, gesunde nichtdiabetische Erwachsene: | |||
| 850 mg Einzeldosis (12) | 2.45 ( ±0.70) | 2.71 ( ±1.05) | 412 ( ±98) |
| Erwachsene mit eingeschränkter Nierenfunktion: | |||
| 850 mg Einzeldosis | |||
| Mild (CLcrG 61-90 ml / min) (5) | 1.86 ( ±0.52) | 3.20 ( ±0.45) | 384 ( ±122) |
| Mäßig (CLcr 31-60 ml / min) (4) | 4.12 ( ±1.83) | 3.75 ( ±0.50) | 108 ( ±57) |
| Schwerwiegend (CLcr 10-30 ml / min) (6) | 3.93 ( ±0.92) | 4.01 ( ±1.10) | 130 ( ±90 |
Pädiatrie
Nach Verabreichung einer einzelnen oralen Glucophage 500 mg-Tablette mit der Nahrung unterschieden sich die geometrischen mittleren Metformin Cmax und AUC zwischen weniger als 5% pädiatrische Typ-2-Diabetiker (12-16 Jahre) und geschlechts- und gewichtsangepasste gesunde Erwachsene (20-45 Jahre), alle mit normaler Nierenfunktion Funktion
Geschlecht
Die pharmakokinetischen Parameter von Metformin unterschieden sich nicht signifikant zwischen normalen Probanden und Patienten mit Typ-2-Diabetes, wenn sie nach Geschlecht analysiert wurden (Männer = 19, Frauen = 16). Ebenso war in kontrollierten klinischen Studien bei Patienten mit Typ-2-Diabetes die antihyperglykämische Wirkung von Glucophage bei Männern und Frauen vergleichbar.
Rennen
Es wurden keine Studien zu pharmakokinetischen Parametern von Metformin nach Rasse durchgeführt. In kontrollierten klinischen Studien mit Glucophage bei Patienten mit Typ-2-Diabetes war die antihyperglykämische Wirkung bei Weißen (n = 249), Schwarzen (n = 51) und Hispanics (n = 24) vergleichbar.
Klinische Studien
Glucophage
In einer doppelblinden, placebokontrollierten, multizentrischen US-amerikanischen Studie an adipösen Patienten mit Typ-2-Diabetes, bei denen die Hyperglykämie nicht ausreichend kontrolliert wurde Diätmanagement allein (Baseline-Nüchternplasmaglucose [FPG] von ungefähr 240 mg / dl), Behandlung mit Glucophage (bis zu 2550 mg / Tag) über 29 Wochen führte zu signifikanten Ergebnissen mittlere Nettoreduktion von Nüchtern- und postprandialer Plasmaglucose (PPG) und Hämoglobin A1c (HbA1c) von 59 mg / dl, 83 mg / dl bzw. 1,8% im Vergleich zur Placebogruppe (siehe Tabelle 2).
Tabelle 2: Glucophage vs Placebo Zusammenfassung der mittleren Veränderungen der Nüchternplasmaglucose, HbA, gegenüber dem Ausgangswert *1cund Körpergewicht beim letzten Besuch (29-wöchige Studie)
| Glucophage (n = 141) |
Placebo (n = 145) |
p-Wert | |
|---|---|---|---|
| * Alle Patienten mit Diättherapie zu Studienbeginn | ** Nicht statistisch signifikant | ||
| FPG (mg / dL) Grundlinie Wechsel bei FINAL VISIT |
241.5 -53.0 |
237.7 6.3 |
NS ** 0.001 |
| Hämoglobin A1c (%) Grundlinie Wechsel bei FINAL VISIT |
8.4 -1.4 |
8.2 0.4 |
NS ** 0.001 |
| Körpergewicht (lbs) Grundlinie Wechsel bei FINAL VISIT |
201.0 -1.4 |
206.0 -2.4 |
NS ** NS ** |
Eine 29-wöchige, doppelblinde, placebokontrollierte Studie mit Glucophage und Glyburid allein und in Kombination wurde bei adipösen Patienten mit Typ 2 durchgeführt Diabetes, der bei maximaler Glyburid-Dosis (FPG-Ausgangswert von ca. 250 mg / dl) keine ausreichende Blutzuckerkontrolle erreicht hatte (siehe Tabelle) 3). Patienten, die in den Kombinationsarm randomisiert wurden, begannen die Therapie mit Glucophage 500 mg und Glyburid 20 mg. Am Ende jeder Woche der ersten 4 Wochen der Studie wurde bei diesen Patienten die Glucophagen-Dosierung um 500 mg erhöht, wenn sie die Ziel-Nüchternplasmaglucose nicht erreicht hatten. Nach Woche 4 wurden solche Dosisanpassungen monatlich vorgenommen, obwohl kein Patient Glucophage 2500 mg überschreiten durfte. Patienten im Glucophage-only-Arm (Metformin plus Placebo) folgten demselben Titrationsschema. Am Ende der Studie nahmen ungefähr 70% der Patienten in der Kombinationsgruppe Glucophage 2000 mg / Glyburid 20 mg oder Glucophage 2500 mg / Glyburid 20 mg ein. Patienten, die randomisiert weiter Glyburid erhielten, zeigten eine Verschlechterung der Blutzuckerkontrolle mit einem mittleren Anstieg von FPG, PPG und HbA1c von 14 mg / dl, 3 mg / dl bzw. 0,2%. Im Gegensatz dazu zeigten diejenigen, die zu Glucophage randomisiert wurden (bis zu 2500 mg / Tag), eine leichte Verbesserung mit einer mittleren Verringerung von FPG, PPG und HbA1c um 1 mg / dL, 6 mg / dL bzw. 0,4%. Die Kombination von Glucophage und Glyburid war wirksam bei der Verringerung der FPG-, PPG- und HbA1c-Spiegel um 63 mg / dl, 65 mg / dl bzw. 1,7%. Im Vergleich zu den Ergebnissen der Glyburidbehandlung allein betrugen die Nettodifferenzen zur Kombinationsbehandlung -77 mg / dl, -68 mg / dl bzw. -1,9% (siehe Tabelle 3).
Tabelle 3: Kombinierte Glucophage / Glyburide (Comb) vs Glyburide (Glyb) oder Glucophage (GLU) Monotherapie: Zusammenfassung der mittleren Änderungen der Nüchternplasmaglucose, HbA, gegenüber dem Ausgangswert *1cund Körpergewicht beim letzten Besuch (29-wöchige Studie)
| p-Werte | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Kamm (n = 213) |
Glyb (n = 209) |
GLU (n = 210) |
Glyb vs. Kamm |
GLU vs Kamm |
GLU vs Glyb |
|
| * Alle Patienten unter Glyburid, 20 mg / Tag, zu Studienbeginn | ** Nicht statistisch signifikant | |||||
| Nüchternplasmaglukose (mg / dl) | ||||||
| Grundlinie Wechsel bei FINAL VISIT |
250.5 -63.5 |
247.5 13.7 |
253.9 -0.9 |
NS ** 0.001 |
NS ** 0.001 |
NS ** 0.025 |
| Hämoglobin A1c (%) | ||||||
| Grundlinie Wechsel bei FINAL VISIT |
8.8 -1.7 |
8.5 0.2 |
8.9 -0.4 |
NS ** 0.001 |
NS ** 0.001 |
0.007 0.001 |
| Körpergewicht (lbs) | ||||||
| Grundlinie Wechsel bei FINAL VISIT |
202.2 0.9 |
203.0 -0.7 |
204.0 -8.4 |
NS ** 0.011 |
NS ** 0.001 |
NS ** 0.001 |
Das Ausmaß des Rückgangs der Nüchternblutzuckerkonzentration nach der Einleitung von Die Tabletten-Therapie mit Glucophagen (Metforminhydrochlorid) war proportional zum Fasten Hyperglykämie. Bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mit höheren Nüchternglukosekonzentrationen war ein stärkerer Rückgang der Plasmaglukose und des glykosylierten Hämoglobins zu verzeichnen.
In klinischen Studien senkte Glucophage allein oder in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff das mittlere Nüchtern-Serum Triglyceride, Gesamtcholesterin- und LDL-Cholesterinspiegel und hatten keine nachteiligen Auswirkungen auf andere Lipidspiegel (siehe Tabelle 4).
Tabelle 4: Zusammenfassung der mittleren prozentualen Veränderung der wichtigsten Serumlipidvariablen gegenüber dem Ausgangswert beim letzten Besuch (29-wöchige Studien)
| Glucophage gegen Placebo | Kombinierter Glucophage / Glyburide gegen Monotherapie |
||||
|---|---|---|---|---|---|
| Glucophage (n = 141) |
Placebo (n = 145) |
Glucophage (n = 210) |
Glucophage / Glyburid (n = 213) |
Glyburid (n = 209) |
|
| Gesamtcholesterin (mg / dl) | |||||
| Grundlinie Mittlere Veränderung in% bei FINAL VISIT |
211.0 -5% |
212.3 1% |
213.1 -2% |
215.6 -4% |
219.6 1% |
| Triglyceride insgesamt (mg / dl) | |||||
| Grundlinie Mittlere Veränderung in% bei FINAL VISIT |
236.1 -16% |
203.5 1% |
242.5 -3% |
215.0 -8% |
266.1 4% |
| LDL-Cholesterin (mg / dL) | |||||
| Grundlinie Mittlere Veränderung in% bei FINAL VISIT |
135.4 -8% |
138.5 1% |
134.3 -4% |
136.0 -6% |
137.5 3% |
| HDL-Cholesterin (mg / dL) | |||||
| Grundlinie Mittlere Veränderung in% bei FINAL VISIT |
39.0 2% |
40.5 -1% |
37.2 5% |
39.0 3% |
37.0 1% |
Im Gegensatz zu Sulfonylharnstoffen blieb das Körpergewicht von Personen, die Glucophage erhielten, stabil oder nahm sogar etwas ab (siehe Tabellen 2 und 3).
Eine 24-wöchige doppelblinde, placebokontrollierte Studie mit Glucophage plus Insulin im Vergleich zu Insulin plus Placebo wurde durchgeführt durchgeführt bei Patienten mit Typ - 2 - Diabetes, bei denen eine ausreichende Blutzuckerkontrolle des Insulins allein nicht erreicht werden konnte (vgl Tabelle 5). Patienten, die randomisiert Glucophage plus Insulin erhielten, erreichten eine HbA1c-Reduktion von 2,10% im Vergleich zu einer 1,56% igen HbA1c-Reduktion durch Insulin plus Placebo. Die Verbesserung der Blutzuckerkontrolle wurde beim letzten Studienbesuch mit 16% weniger Insulin, 93,0 E / Tag gegenüber 110,6 E / Tag, Glucophage plus Insulin gegenüber Insulin plus Placebo bzw. p = 0,04 erreicht.
Tabelle 5: Kombinierte Glukophagen- / Insulin-vs-Placebo- / Insulin-Zusammenfassung der mittleren Veränderungen der HbA-Baseline1c und tägliche Insulindosis
| Glucophage / Insulin (n = 26) |
Placebo/ Insulin (n = 28) |
Behandlung Unterschied Mittelwert ± SE |
|
|---|---|---|---|
|
ein Statistisch signifikant unter Verwendung der Analyse der Kovarianz mit Basislinie als Kovariate (p = 0,04) Nicht signifikant bei Varianzanalyse (Werte in Tabelle) | |||
| b Statistisch signifikant für Insulin (p = 0,04) | |||
| Hämoglobin A1c (%) | |||
| Grundlinie Wechsel bei FINAL VISIT |
8.95 -2.10 |
9.32 -1.56 |
-0.54 ± 0.43ein |
| Insulindosis (U / Tag) | |||
| Grundlinie Wechsel bei FINAL VISIT |
93.12 -0.15 |
94.64 15.93 |
-16.08 ± 7.77b |
Eine zweite placebokontrollierte Doppelblindstudie (n = 51) mit einer 16-wöchigen randomisierten Behandlung zeigte, dass bei Patienten mit Typ-2-Diabetes 8 Wochen lang Insulin kontrolliert wurde mit einem durchschnittlichen HbA1c von 7,46 ± 0,97% behielt die Zugabe von Glucophage eine ähnliche Blutzuckerkontrolle bei (HbA1c 7,15 ± 0,61 gegenüber 6,97 ± 0,62 für Glucophage plus Insulin und Placebo plus) Insulin) mit 19% weniger Insulin gegenüber dem Ausgangswert (Verringerung um 23,68 ± 30,22 gegenüber einer Erhöhung um 0,43 ± 25,20 Einheiten für Glucophage plus Insulin und Placebo plus Insulin, p <0,01). Darüber hinaus zeigte diese Studie, dass die Kombination von Glucophage plus Insulin zu einer Reduktion führte im Körpergewicht von 3,11 ± 4,30 lbs, verglichen mit einer Zunahme von 1,30 ± 6,08 lbs für Placebo plus Insulin, p = 0,01.
Glucophage XR
Eine 24-wöchige doppelblinde, placebokontrollierte Studie mit Glucophage XR, die einmal täglich zum Abendessen eingenommen wurde, wurde in durchgeführt Patienten mit Typ - 2 - Diabetes, bei denen die Blutzuckerkontrolle mit Diät und Bewegung nicht erreicht werden konnte (HbA1c 7,0% - 10,0%, FPG 126-270) mg / dl). Patienten, die an der Studie teilnahmen, hatten einen mittleren HbA1c-Ausgangswert von 8,0% und einen mittleren FPG-Ausgangswert von 176 mg / dl. Nach 12-wöchiger Behandlung war der durchschnittliche HbA1c-Wert gegenüber dem Ausgangswert um 0,1% gestiegen und der durchschnittliche FPG-Wert in der Placebogruppe gegenüber dem Ausgangswert um 2 mg / dl gesunken. verglichen mit einer Abnahme des mittleren HbA1c von 0,6% und einer Abnahme des mittleren FPG von 23 mg / dl bei Patienten, die einmalig mit Glucophage XR 1000 mg behandelt wurden Täglich. Anschließend wurde die Behandlungsdosis einmal täglich auf 1500 mg erhöht, wenn HbA1c 7,0%, aber <8,0% betrug (Patienten mit HbA1c 8,0% wurden aus der Studie ausgeschlossen). Bei der letzten Visite (24 Wochen) war der durchschnittliche HbA1c-Wert bei Placebo-Patienten gegenüber dem Ausgangswert um 0,2% gestiegen und bei Glucophage XR um 0,6% gesunken.
Eine 16-wöchige doppelblinde, placebokontrollierte Dosis-Wirkungs-Studie mit Glucophage XR, die einmal täglich zum Abendessen oder zweimal täglich zu den Mahlzeiten eingenommen wurde, wurde bei Patienten mit Typ - 2 - Diabetes durchgeführt, bei denen die Blutzuckerkontrolle mit Diät und Bewegung nicht erreicht werden konnte (HbA1c 7,0% - 11,0%, FPG 126-280) mg / dl). Änderungen der Blutzuckerkontrolle und des Körpergewichts sind in Tabelle 6 gezeigt.
Tabelle 6: Zusammenfassung der mittleren Änderungen gegenüber dem Ausgangswert * in HbA1c, Fasten von Plasmaglukose und Körpergewicht beim letzten Besuch (16-wöchige Studie)
| Glucophage XR | Placebo | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| 500 mg Einmal Täglich |
1000 mg Einmal Täglich |
1500 mg Einmal Täglich |
2000 mg Einmal Täglich |
1000 mg Zweimal Täglich |
||
| * Alle Patienten mit Diättherapie zu Studienbeginn | ||||||
| ein Alle Vergleiche mit Placebo | ||||||
| ** Nicht statistisch signifikant | ||||||
| Hämoglobin A1c (%) | (n = 115) | (n = 115) | (n = 111) | (n = 125) | (n = 112) | (n = 111) |
| Grundlinie | 8.2 | 8.4 | 8.3 | 8.4 | 8.4 | 8.4 |
| Wechsel bei FINAL VISIT | -0.4 | -0.6 | -0.9 | -0.8 | -1.1 | 0.1 |
| p-Wertein | <0.001 | <0.001 | <0.001 | <0.001 | <0.001 | - |
| FPG (mg / dL) | (n = 126) | (n = 118) | (n = 120) | (n = 132) | (n = 122) | (n = 113) |
| Grundlinie | 182.7 | 183.7 | 178.9 | 181.0 | 181.6 | 179.6 |
| Wechsel bei FINAL VISIT | -15.2 | -19.3 | -28.5 | -29.9 | -33.6 | 7.6 |
| p-Wertein | <0.001 | <0.001 | <0.001 | <0.001 | <0.001 | - |
| Körpergewicht (lbs) | (n = 125) | (n = 119) | (n = 117) | (n = 131) | (n = 119) | (n = 113) |
| Grundlinie | 192.9 | 191.8 | 188.3 | 195.4 | 192.5 | 194.3 |
| Wechsel bei FINAL VISIT | -1.3 | -1.3 | -0.7 | -1.5 | -2.2 | -1.8 |
| p-Wertein | NS ** | NS ** | NS ** | NS ** | NS ** | - |
Im Vergleich zu Placebo wurde bei allen Dosierungen von Glucophage XR (Metformin) eine Verbesserung der Blutzuckerkontrolle beobachtet Hydrochlorid) Retardtabletten und die Behandlung waren nicht mit einer signifikanten Gewichtsänderung verbunden (sehen DOSIERUNG UND ANWENDUNG Dosierungsempfehlungen für Glucophage und Glucophage XR).
Eine 24-wöchige, doppelblinde, randomisierte Studie mit Glucophage XR, die einmal täglich zum Abendessen eingenommen wurde, und Glucophage (Metforminhydrochlorid) -Tabletten, die zweimal täglich eingenommen wurden (mit Frühstück und Abendessen) wurde bei Patienten mit Typ-2-Diabetes durchgeführt, die vor Studienbeginn mindestens 8 Wochen lang zweimal täglich mit 500 mg Glucophage behandelt worden waren. Die Glucophage-Dosis war nicht unbedingt vor Studienbeginn titriert worden, um ein bestimmtes Maß an Blutzuckerkontrolle zu erreichen. Die Patienten qualifizierten sich für die Studie, wenn HbA1c 8,5% und FPG 200 mg / dl betrug. Änderungen der Blutzuckerkontrolle und des Körpergewichts sind in Tabelle 7 gezeigt.
Tabelle 7: Zusammenfassung der mittleren Änderungen gegenüber dem Ausgangswert * in HbA1c, Fasten von Plasmaglukose und Körpergewicht in Woche 12 und beim letzten Besuch (24-wöchige Studie)
| Glucophage 500 mg Zweimal täglich |
Glucophage XR | ||
|---|---|---|---|
| 1000 mg Einmal täglich |
1500 mg Einmal täglich |
||
| * Alle Patienten, die zweimal täglich 500 mg Glucophage zu Studienbeginn erhalten | |||
| ein n = 68 | |||
| Hämoglobin A1c (%) | (n = 67) | (n = 72) | (n = 66) |
| Grundlinie | 7.06 | 6.99 | 7.02 |
| Wechsel nach 12 Wochen | 0.14 | 0.23 | 0.04 |
| (95% CI) | (-0.03, 0.31) | (0.10, 0.36) | (-0.08, 0.15) |
| Wechsel bei FINAL VISIT | 0.14ein | 0.27 | 0.13 |
| (95% CI) | (-0.04, 0.31) | (0.11, 0.43) | (-0.02, 0.28) |
| FPG (mg / dL) | (n = 69) | (n = 72) | (n = 70) |
| Grundlinie | 127.2 | 131.0 | 131.4 |
| Wechsel nach 12 Wochen | 12.9 | 9.5 | 3.7 |
| (95% CI) | (6.5, 19.4) | (4.4, 14.6) | (-0.4, 7.8) |
| Wechsel bei FINAL VISIT | 14.0 | 11.5 | 7.6 |
| (95% CI) | (7.0, 21.0) | (4.4, 18.6) | (1.0, 14.2) |
| Körpergewicht (lbs) | (n = 71) | (n = 74) | (n = 71) |
| Grundlinie | 210.3 | 202.8 | 192.7 |
| Wechsel nach 12 Wochen | 0.4 | 0.9 | 0.7 |
| (95% CI) | (-0.4, 1.5) | (0.0, 2.0) | (-0.4, 1.8) |
| Wechsel bei FINAL VISIT | 0.9 | 1.1 | 0.9 |
| (95% CI) | (-0.4, 2.2) | (-0.2, 2.4) | (-0.4, 2.0) |
Nach 12-wöchiger Behandlung war ein Anstieg des mittleren HbA zu verzeichnen1c in allen Gruppen; In der Gruppe mit 1000 mg Glucophage XR war der Anstieg gegenüber dem Ausgangswert von 0,23% statistisch signifikant (vgl DOSIERUNG UND ANWENDUNG).
Änderungen der Lipidparameter in der zuvor beschriebenen placebokontrollierten Dosis-Wirkungs-Studie von Glucophage XR sind in Tabelle 8 gezeigt.
Tabelle 8: Zusammenfassung der mittleren prozentualen Veränderungen der Hauptlipidvariablen gegenüber dem Ausgangswert * beim letzten Besuch (16-wöchige Studie)
| Glucophage XR | Placebo | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| 500 mg Einmal Täglich |
1000 mg Einmal Täglich |
1500 mg Einmal Täglich |
2000 mg Einmal Täglich |
1000 mg Zweimal Täglich |
||
| * Alle Patienten mit Diättherapie zu Studienbeginn | ||||||
| Gesamtcholesterin (mg / dl) | (n = 120) | (n = 113) | (n = 110) | (n = 126) | (n = 117) | (n = 110) |
| Grundlinie | 210.3 | 218.1 | 214.6 | 204.4 | 208.2 | 208.6 |
| Mittlere Veränderung in% bei FINAL VISIT | 1.0% | 1.7% | 0.7% | -1.6% | -2.6% | 2.6% |
| Triglyceride insgesamt (mg / dl) | (n = 120) | (n = 113) | (n = 110) | (n = 126) | (n = 117) | (n = 110) |
| Grundlinie | 220.2 | 211.9 | 198.0 | 194.2 | 179.0 | 211.7 |
| Mittlere Veränderung in% bei FINAL VISIT | 14.5% | 9.4% | 15.1% | 14.9% | 9.4% | 10.9% |
| LDL-Cholesterin (mg / dL) | (n = 119) | (n = 113) | (n = 109) | (n = 126) | (n = 117) | (n = 107) |
| Grundlinie | 131.0 | 134.9 | 135.8 | 125.8 | 131.4 | 131.9 |
| Mittlere Veränderung in% bei FINAL VISIT | -1.4% | -1.6% | -3.5% | -3.3% | -5.5% | 3.2% |
| HDL-Cholesterin (mg / dL) | (n = 120) | (n = 108) | (n = 108) | (n = 125) | (n = 117) | (n = 108) |
| Grundlinie | 40.8 | 41.6 | 40.6 | 40.2 | 42.4 | 39.4 |
| Mittlere Veränderung in% bei FINAL VISIT | 6.2% | 8.6% | 5.5% | 6.1% | 7.1% | 5.8% |
Änderungen der Lipidparameter in der zuvor beschriebenen Untersuchung von Glucophage und Glucophage XR sind in Tabelle 9 gezeigt.
Tabelle 9: Zusammenfassung der mittleren prozentualen Veränderungen der Hauptlipidvariablen gegenüber dem Ausgangswert * beim letzten Besuch (24-wöchige Studie)
| Glucophage | Glucophage XR | ||
|---|---|---|---|
| 500 mg Zweimal täglich |
1000 mg Einmal täglich |
1500 mg Einmal täglich |
|
| * Alle Patienten, die zweimal täglich 500 mg Glucophage zu Studienbeginn erhalten | |||
| Gesamtcholesterin (mg / dl) | (n = 68) | (n = 70) | (n = 66) |
| Grundlinie | 199.0 | 201.9 | 201.6 |
| Mittlere Veränderung in% bei FINAL VISIT | 0.1% | 1.3% | 0.1% |
| Triglyceride insgesamt (mg / dl) | (n = 68) | (n = 70) | (n = 66) |
| Grundlinie | 178.0 | 169.2 | 206.8 |
| Mittlere Veränderung in% bei FINAL VISIT | 6.3% | 25.3% | 33.4% |
| LDL-Cholesterin (mg / dL) | (n = 68) | (n = 70) | (n = 66) |
| Grundlinie | 122.1 | 126.2 | 115.7 |
| Mittlere Veränderung in% bei FINAL VISIT | −1.3% | −3.3% | −3.7% |
| HDL-Cholesterin (mg / dL) | (n = 68) | (n = 70) | (n = 65) |
| Grundlinie | 41.9 | 41.7 | 44.6 |
| Mittlere Veränderung in% bei FINAL VISIT | 4.8% | 1.0% | -2.1% |
Pädiatrische klinische Studien
In einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie bei pädiatrischen Patienten im Alter von 10 bis 16 Jahren mit Typ-2-Diabetes (mittleres FPG 182,2 mg / dl) wurde eine Behandlung mit Glucophage (bis zu 2000) durchgeführt mg / Tag) für bis zu 16 Wochen (mittlere Behandlungsdauer 11 Wochen) führte zu einer signifikanten mittleren Nettoreduktion des FPG von 64,3 mg / dl im Vergleich zu Placebo (siehe Tabelle 10).
Tabelle 10: Glucophage vs Placebo (Pädiatrieein) Zusammenfassung der mittleren Veränderungen der Plasmaglukose und des Körpergewichts gegenüber dem Ausgangswert * beim letzten Besuch
| Glucophage | Placebo | p-Wert | |
|---|---|---|---|
| ein Pädiatrische Patienten mittleres Alter 13,8 Jahre (Bereich 10-16 Jahre) | |||
| * Alle Patienten mit Diättherapie zu Studienbeginn | |||
| ** Nicht statistisch signifikant | |||
| FPG (mg / dL) | (n = 37) | (n = 36) | |
| Grundlinie Wechsel bei FINAL VISIT |
162.4 -42.9 |
192.3 21.4 |
<0.001 |
| Körpergewicht (lbs) | (n = 39) | (n = 38) | |
| Grundlinie Wechsel bei FINAL VISIT |
205.3 -3.3 |
189.0 -2.0 |
NS ** |
oben
Indikationen und Verwendung
Glucophage (Metforminhydrochlorid) Tabletten sind als Ergänzung zu Diät und Bewegung zur Verbesserung der Blutzuckerkontrolle bei Erwachsenen und Kindern mit Typ-2-Diabetes mellitus angezeigt.
Glucophage XR (Metforminhydrochlorid) Retardtabletten sind als Ergänzung zu Diät und Bewegung zur Verbesserung der Blutzuckerkontrolle bei Erwachsenen mit Typ-2-Diabetes mellitus angezeigt.
oben
Kontraindikationen
Glucophage und Glucophage XR sind kontraindiziert bei Patienten mit:
Nierenerkrankung oder Nierenfunktionsstörung (z. B. wie durch Serumkreatininspiegel nahegelegt - 1,5 mg / dl [Männer], 1,4 mg / dl [Frauen] oder abnormal Kreatinin-Clearance), die auch auf Erkrankungen wie Herz-Kreislauf-Kollaps (Schock), akuten Myokardinfarkt und Septikämie zurückzuführen sein kann (sehen WARNUNGEN und VORSICHTSMASSNAHMEN).
Bekannte Überempfindlichkeit gegen Metforminhydrochlorid.
Akute oder chronische metabolische Azidose, einschließlich diabetischer Ketoazidose, mit oder ohne Koma. Diabetische Ketoazidose sollte mit Insulin behandelt werden.
Glucophage und Glucophage XR sollten bei Patienten, an denen radiologische Studien durchgeführt werden, vorübergehend abgesetzt werden intravaskuläre Verabreichung von jodierten Kontrastmitteln, da die Verwendung solcher Produkte zu einer akuten Veränderung von führen kann Nierenfunktion. (Siehe auch VORSICHTSMASSNAHMEN.)
oben
Warnungen
Laktatazidose:
Eine Laktatazidose ist eine seltene, aber schwerwiegende Komplikation des Stoffwechsels, die aufgrund einer Akkumulation von Metformin während der Behandlung mit Glucophage oder Glucophage XR auftreten kann. Wenn es auftritt, ist es in ungefähr 50% der Fälle tödlich. Eine Laktatazidose kann auch in Verbindung mit einer Reihe von pathophysiologischen Zuständen auftreten, einschließlich Diabetes mellitus, und wenn eine signifikante Gewebehypoperfusion und -hypoxämie vorliegt. Laktatazidose ist gekennzeichnet durch erhöhte Blutlaktatwerte (> 5 mmol / L), erniedrigten Blut-pH-Wert, Elektrolytstörungen mit einer erhöhten Anionenlücke und einem erhöhten Laktat / Pyruvat-Verhältnis. Wenn Metformin als Ursache für Laktatazidose in Frage kommt, werden im Allgemeinen Metformin-Plasmaspiegel> 5 µg / ml gefunden.
Die berichtete Inzidenz von Laktatazidose bei Patienten, die Metforminhydrochlorid erhalten, ist sehr gering (ungefähr 0,03 Fälle / 1000 Patientenjahre, mit ungefähr 0,015 tödlichen Fällen / 1000 Patientenjahre). In mehr als 20.000 Patientenjahren Exposition gegenüber Metformin in klinischen Studien gab es keine Berichte über Laktatazidose. Gemeldete Fälle traten hauptsächlich bei Diabetikern mit signifikanter Niereninsuffizienz auf, einschließlich beider intrinsischer Niereninsuffizienz Krankheit und Nierenhypoperfusion, häufig im Zusammenhang mit mehreren begleitenden medizinischen / chirurgischen Problemen und mehreren begleitenden Medikamente. Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz, die eine pharmakologische Behandlung erfordern, insbesondere Patienten mit instabiler oder instabiler Herzinsuffizienz Bei akuter Herzinsuffizienz, bei der das Risiko einer Hypoperfusion und einer Hypoxämie besteht, besteht ein erhöhtes Risiko für Laktat Azidose. Das Risiko einer Laktatazidose steigt mit dem Grad der Nierenfunktionsstörung und dem Alter des Patienten. Das Risiko einer Laktatazidose kann daher durch regelmäßige Überwachung der Nierenfunktion in erheblich verringert werden Patienten, die Glucophage oder Glucophage XR einnehmen und die minimale wirksame Dosis von Glucophage oder Glucophage anwenden XR. Insbesondere sollte die Behandlung älterer Menschen von einer sorgfältigen Überwachung der Nierenfunktion begleitet werden. Die Behandlung mit Glucophage oder Glucophage XR sollte nicht bei Patienten im Alter von 80 Jahren begonnen werden, es sei denn, es wird Kreatinin gemessen Die Clearance zeigt, dass die Nierenfunktion nicht beeinträchtigt ist, da diese Patienten anfälliger für die Entwicklung von Milchsäure sind Azidose. Darüber hinaus sollten Glucophage und Glucophage XR bei Vorliegen eines mit Hypoxämie, Dehydration oder Sepsis verbundenen Zustands unverzüglich zurückgehalten werden. Da eine eingeschränkte Leberfunktion die Fähigkeit zur Clearance von Laktat, Glukophagen u Glucophage XR sollte generell bei Patienten mit klinischen oder Laboranzeichen von Lebererkrankungen vermieden werden Krankheit. Die Patienten sollten vor übermäßigem akutem oder chronischem Alkoholkonsum gewarnt werden Glucophage oder Glucophage XR, da Alkohol die Wirkung von Metforminhydrochlorid auf Lactat verstärkt Stoffwechsel. Darüber hinaus sollten Glucophage und Glucophage XR vor jeder intravaskulären Röntgenkontraststudie und bei jedem chirurgischen Eingriff vorübergehend abgesetzt werden (siehe auch VORSICHTSMASSNAHMEN).
Die Entstehung einer Laktatazidose ist häufig subtil und wird nur von unspezifischen Symptomen wie Unwohlsein, Myalgie, Atemnot, zunehmender Schläfrigkeit und unspezifischer Bauchschmerzen begleitet. Es kann zu Hypothermie, Hypotonie und resistenten Bradyarrhythmien mit stärkerer Azidose kommen. Der Patient und der Arzt des Patienten müssen sich der möglichen Bedeutung solcher Symptome bewusst sein, und der Patient sollte angewiesen werden, den Arzt unverzüglich zu benachrichtigen, wenn sie auftreten (siehe auch) VORSICHTSMASSNAHMEN). Glucophage und Glucophage XR sollten zurückgezogen werden, bis die Situation geklärt ist. Serumelektrolyte, Ketone, Blutzucker und, falls angezeigt, Blut-pH-Wert, Laktatspiegel und sogar Blutmetforminspiegel können nützlich sein. Sobald ein Patient auf einer beliebigen Dosisstufe von Glucophage oder Glucophage XR stabilisiert ist, ist es unwahrscheinlich, dass die zu Beginn der Therapie auftretenden gastrointestinalen Symptome medikamentös bedingt sind. Das spätere Auftreten von Magen-Darm-Symptomen kann auf eine Laktatazidose oder eine andere schwere Erkrankung zurückzuführen sein.
Nüchternwerte von venösem Plasma-Laktat über der Obergrenze von normal, aber unter 5 mmol / l bei Patienten, die Glucophage oder Glucophage XR einnehmen, weisen nicht unbedingt darauf hin drohende Laktatazidose und kann durch andere Mechanismen erklärt werden, wie schlecht kontrollierten Diabetes oder Fettleibigkeit, starke körperliche Aktivität oder technische Probleme in der Probe Handhabung. (Siehe auch VORSICHTSMASSNAHMEN.)
Eine Laktatazidose sollte bei jedem Diabetiker mit metabolischer Azidose ohne Anzeichen einer Ketoazidose (Ketonurie und Ketonämie) vermutet werden.
Laktatazidose ist ein medizinischer Notfall, der in einem Krankenhaus behandelt werden muss. Bei einem Patienten mit Laktatazidose, der Glucophage oder Glucophage XR einnimmt, sollte das Arzneimittel sofort abgesetzt und umgehend allgemeine unterstützende Maßnahmen eingeleitet werden. Weil Metforminhydrochlorid dialysierbar ist (mit einer Clearance von bis zu 170 ml / min bei guter Hämodynamik) Bedingungen) wird eine sofortige Hämodialyse empfohlen, um die Azidose zu korrigieren und die angesammelten zu entfernen Metformin. Ein solches Management führt häufig zu einer sofortigen Umkehrung der Symptome und zur Genesung. (Siehe auch KONTRAINDIKATIONEN und VORSICHTSMASSNAHMEN.)
oben
Vorsichtsmaßnahmen
Allgemeines
Makrovaskuläre Ergebnisse - Es liegen keine klinischen Studien vor, die schlüssige Hinweise auf eine Verringerung des makrovaskulären Risikos mit Glucophage oder Glucophage XR oder einem anderen Antidiabetikum liefern.
Überwachung der Nierenfunktion - Es ist bekannt, dass Metformin im Wesentlichen über die Niere und den Organismus ausgeschieden wird Das Risiko einer Metforminakkumulation und einer Laktatazidose steigt mit dem Grad der Nierenfunktionsstörung Funktion. Daher sollten Patienten mit Serumkreatininspiegeln über der Obergrenze des normalen Alters keine Glucophage oder Glucophage XR erhalten. Bei Patienten mit fortgeschrittenem Alter sollten Glucophage und Glucophage XR zur Feststellung sorgfältig titriert werden die Mindestdosis für eine ausreichende glykämische Wirkung, da das Altern mit einer verminderten Nierenfunktion verbunden ist Funktion. Bei älteren Patienten, insbesondere im Alter von 80 Jahren, sollte die Nierenfunktion regelmäßig überwacht werden, und im Allgemeinen sollten Glucophage und Glucophage XR nicht auf die maximale Dosis titriert werden (siehe WARNUNGEN und DOSIERUNG UND ANWENDUNG).
Vor Beginn der Glucophage- oder Glucophage XR-Therapie und mindestens einmal jährlich danach sollte die Nierenfunktion als normal beurteilt und verifiziert werden. Bei Patienten, bei denen die Entwicklung einer Nierenfunktionsstörung zu erwarten ist, sollte die Nierenfunktion untersucht werden häufiger und Glucophage oder Glucophage XR abgesetzt, wenn Anzeichen einer Nierenfunktionsstörung vorliegen Geschenk.
Verwendung von Begleitmedikamenten, die die Nierenfunktion oder die Metformin-Disposition beeinträchtigen können - Begleitmedikamente, die die Nierenfunktion beeinträchtigen oder dazu führen können signifikante hämodynamische Veränderung oder kann die Disposition von Metformin beeinträchtigen, wie z. B. kationische Arzneimittel, die durch renale tubuläre Sekretion eliminiert werden (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN: Arzneimittelwechselwirkungen), sollte mit Vorsicht angewendet werden.
Radiologische Studien unter Verwendung von intravaskulären iodierten Kontrastmitteln (z. B. intravenöses Urogramm, intravenös) Cholangiographie, Angiographie und Computertomographie (CT) mit intravaskulären Kontrastmitteln) - Intravaskuläre Kontraststudien mit Iodierte Materialien können zu einer akuten Veränderung der Nierenfunktion führen und wurden bei Patienten, die Metformin (siehe KONTRAINDIKATIONEN). Daher sollten bei Patienten, bei denen eine solche Studie geplant ist, Glucophage oder Glucophage XR zum Zeitpunkt oder vor dem vorübergehenden Absetzen vorübergehend abgesetzt werden Verfahren und wird 48 Stunden nach dem Verfahren zurückgehalten und erst wieder eingesetzt, nachdem die Nierenfunktion erneut bewertet wurde und festgestellt wurde, dass dies der Fall ist normal.
Hypoxische Zustände - kardiovaskulärer Kollaps (Schock) aus welchen Gründen auch immer, akute Herzinsuffizienz, akutes Myokard Infarkt und andere Zustände, die durch Hypoxämie gekennzeichnet sind, wurden mit Laktatazidose in Verbindung gebracht und können ebenfalls verursachen prerenale Azotämie. Wenn solche Ereignisse bei Patienten unter Glucophage- oder Glucophage XR-Therapie auftreten, sollte das Arzneimittel unverzüglich abgesetzt werden.
Chirurgische Eingriffe - Die Behandlung mit Glucophage oder Glucophage XR sollte für alle chirurgischen Eingriffe vorübergehend ausgesetzt werden (mit Ausnahme geringfügiger Eingriffe, die nicht im Zusammenhang stehen) mit eingeschränkter Aufnahme von Nahrungsmitteln und Flüssigkeiten) und sollte nicht wieder aufgenommen werden, bis die orale Aufnahme des Patienten wieder aufgenommen wurde und die Nierenfunktion als bewertet wurde normal.
Alkoholkonsum - Es ist bekannt, dass Alkohol die Wirkung von Metformin auf den Laktatstoffwechsel verstärkt. Patienten sollten daher vor übermäßigem akutem oder chronischem Alkoholkonsum gewarnt werden, während sie Glucophage oder Glucophage XR erhalten.
Eingeschränkte Leberfunktion - Da eine eingeschränkte Leberfunktion mit einigen Fällen von Laktatazidose in Verbindung gebracht wurde, Glucophage und Glucophage XR sollten im Allgemeinen bei Patienten mit klinischen oder Laboranzeichen von Lebererkrankungen vermieden werden Krankheit.
Vitamin B12-Spiegel - In kontrollierten klinischen Studien mit Glucophage über einen Zeitraum von 29 Wochen sinkt der Vitamin B12-Spiegel auf unterdurchschnittliche Werte In etwa 7% der Fälle wurden bisher normale Vitamin-B12-Spiegel im Serum ohne klinische Manifestationen beobachtet Patienten. Eine solche Abnahme, möglicherweise aufgrund einer Störung der B12-Absorption aus dem B12-Intrinsic-Factor-Komplex, ist jedoch sehr selten mit Anämie assoziiert und scheint mit Absetzen von Glucophage oder Vitamin B12 schnell reversibel zu sein Ergänzung. Bei Patienten mit Glucophage oder Glucophage XR wird eine jährliche Messung der hämatologischen Parameter empfohlen. Alle offensichtlichen Anomalien sollten angemessen untersucht und behandelt werden (siehe Abschnitt 4.4) VORSICHTSMASSNAHMEN: Labortests).
Bestimmte Personen (Personen mit unzureichender Aufnahme oder Absorption von Vitamin B12 oder Kalzium) scheinen dazu veranlasst zu sein, unterdurchschnittliche Vitamin B12-Spiegel zu entwickeln. Bei diesen Patienten können routinemäßige Vitamin B12-Messungen im Abstand von 2 bis 3 Jahren nützlich sein.
Änderung des klinischen Status von Patienten mit zuvor kontrolliertem Typ-2-Diabetes - Ein Patient mit Typ-2-Diabetes, der zuvor gut auf Glucophage oder Glucophage XR kontrolliert wurde Laboranomalien oder klinische Erkrankungen (insbesondere vage und schlecht definierte Erkrankungen) entwickelt, sollte umgehend auf Anzeichen von Ketoazidose oder Milchsäure untersucht werden Azidose. Die Bewertung sollte Serumelektrolyte und Ketone, Blutglukose und, falls angezeigt, Blut-pH-Wert, Laktat-, Pyruvat- und Metforminspiegel umfassen. Wenn eine Azidose beider Formen auftritt, muss Glucophage oder Glucophage XR sofort gestoppt und andere geeignete Korrekturmaßnahmen eingeleitet werden (siehe auch WARNUNGEN).
Hypoglykämie - Eine Hypoglykämie tritt bei Patienten, die Glucophage oder Glucophage XR allein unter normalen Anwendungsbedingungen erhalten, nicht auf, kann jedoch bei Kalorienaufnahme auftreten Mangelhaft, wenn anstrengendes Training nicht durch Kalorienzufuhr kompensiert wird oder wenn gleichzeitig andere glukosesenkende Mittel (wie Sulfonylharnstoffe und Insulin) angewendet werden oder Ethanol.
Ältere, geschwächte oder unterernährte Patienten sowie Patienten mit Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz oder Alkoholvergiftung sind besonders anfällig für hypoglykämische Wirkungen. Hypoglykämie kann bei älteren Menschen und bei Menschen, die Beta-adrenerge Blocker einnehmen, schwer zu erkennen sein.
Verlust der Kontrolle des Blutzuckers - Wenn ein Patient, der sich in einem Diabetikerprogramm stabilisiert hat, Stress wie Fieber, Trauma, Infektion oder Operation ausgesetzt ist, kann es zu einem vorübergehenden Verlust der Blutzuckerkontrolle kommen. In solchen Zeiten kann es erforderlich sein, Glucophage oder Glucophage XR zurückzuhalten und vorübergehend Insulin zu verabreichen. Glucophage oder Glucophage XR können wiederhergestellt werden, nachdem die akute Episode abgeklungen ist.
Die Wirksamkeit oraler Antidiabetika bei der Senkung des Blutzuckers auf ein bestimmtes Niveau nimmt bei vielen Patienten im Laufe der Zeit ab. Dieses Phänomen kann auf ein Fortschreiten der Grunderkrankung oder auf eine verminderte Reaktion auf das Arzneimittel zurückzuführen sein bezeichnet als sekundäres Versagen, um es von primärem Versagen zu unterscheiden, bei dem das Arzneimittel während der anfänglichen Therapie unwirksam ist. Sollte ein sekundäres Versagen entweder mit Glucophage oder Glucophage XR oder Sulfonylharnstoff-Monotherapie auftreten, kann eine kombinierte Therapie mit Glucophage oder Glucophage XR und Sulfonylharnstoff zu einem Ansprechen führen. Sollte ein sekundäres Versagen mit einer kombinierten Glucophage / Sulfonylharnstoff-Therapie oder Glucophage auftreten XR / Sulfonylharnstoff-Therapie kann es erforderlich sein, therapeutische Alternativen zu erwägen, einschließlich der Einleitung von Insulintherapie.
Informationen für Patienten
Die Patienten sollten über die potenziellen Risiken und Vorteile von Glucophage oder Glucophage XR sowie über alternative Therapiemodi informiert werden. Sie sollten auch über die Wichtigkeit der Einhaltung von Ernährungsvorschriften und einer regelmäßigen Bewegung informiert werden Programm und der regelmäßigen Prüfung von Blutzucker, glykosyliertem Hämoglobin, Nierenfunktion und hämatologischen Parameter.
Die Risiken einer Laktatazidose, ihre Symptome und Zustände, die für ihre Entwicklung prädisponieren, wie in der WARNUNGEN und VORSICHTSMASSNAHMEN Abschnitte, sollten Patienten erklärt werden. Patienten sollten angewiesen werden, Glucophage oder Glucophage XR sofort abzusetzen und ihren Gesundheitszustand unverzüglich mitzuteilen Praktiker, wenn unerklärliche Hyperventilation, Myalgie, Unwohlsein, ungewöhnliche Schläfrigkeit oder andere unspezifische Symptome auftreten. Sobald ein Patient auf einer beliebigen Dosisstufe von Glucophage oder Glucophage XR stabilisiert ist, ist es unwahrscheinlich, dass gastrointestinale Symptome, die zu Beginn der Metformin-Therapie häufig auftreten, mit dem Arzneimittel zusammenhängen. Das spätere Auftreten von Magen-Darm-Symptomen kann auf eine Laktatazidose oder eine andere schwere Erkrankung zurückzuführen sein.
Während der Behandlung mit Glucophage oder Glucophage XR sollten die Patienten auf eine übermäßige akute oder chronische Alkoholaufnahme hingewiesen werden.
Glucophage oder Glucophage XR alleine verursachen normalerweise keine Hypoglykämie, obwohl dies auftreten kann, wenn Glucophage oder Glucophage XR in Verbindung mit oralen Sulfonylharnstoffen und Insulin angewendet wird. Bei der Einleitung einer Kombinationstherapie sind die Risiken einer Hypoglykämie, ihre Symptome und ihre Behandlung und Bedingungen, die für seine Entwicklung prädisponieren, sollten den Patienten und der verantwortlichen Familie erklärt werden Mitglieder.
Die Patienten sollten darüber informiert werden, dass Glucophage XR unzerkaut und nicht zerkleinert oder gekaut werden darf Inaktive Inhaltsstoffe können gelegentlich im Kot als weiche Masse ausgeschieden werden, die dem Original ähneln kann Tablette.
Labortests
Das Ansprechen auf alle Diabetestherapien sollte durch regelmäßige Messungen des Nüchternbluts überwacht werden Glukose- und glykosylierte Hämoglobinwerte mit dem Ziel, diese Werte auf den Normalwert abzusenken Angebot. Während der anfänglichen Dosistitration kann Nüchternglukose verwendet werden, um das therapeutische Ansprechen zu bestimmen. Danach sollten sowohl Glucose als auch glykosyliertes Hämoglobin überwacht werden. Messungen von glykosyliertem Hämoglobin können besonders nützlich für die Beurteilung der Langzeitkontrolle sein (siehe auch DOSIERUNG UND ANWENDUNG).
Anfängliche und periodische Überwachung von hämatologischen Parametern (z. B. Hämoglobin / Hämatokrit und rotes Blut) Zellindizes) und die Nierenfunktion (Serumkreatinin) sollten mindestens einmal jährlich durchgeführt werden. Während eine Megaloblastikämie unter der Glucophage-Therapie selten beobachtet wurde, sollte bei Verdacht ein Vitamin B12-Mangel ausgeschlossen werden.
Arzneimittelwechselwirkungen (klinische Bewertung von Arzneimittelwechselwirkungen, die mit Glucophagen durchgeführt werden)
Glyburide - In einer Einzeldosis-Wechselwirkungsstudie bei Typ-2-Diabetes-Patienten wurde die gleichzeitige Anwendung von Metformin und Glyburid führten weder zu einer Änderung der Pharmakokinetik von Metformin noch zu einer Änderung der Pharmakokinetik von Metformin Pharmakodynamik. Es wurden Abnahmen der Glyburid-AUC und der Cmax beobachtet, die jedoch stark variabel waren. Der Einzeldosischarakter dieser Studie und die fehlende Korrelation zwischen Glyburid-Blutspiegeln und pharmakodynamischen Wirkungen machen die klinische Bedeutung dieser Wechselwirkung ungewiss (vgl DOSIERUNG UND ANWENDUNG: Begleitende Therapie mit Glucophagen oder Glucophagen XR und oralem Sulfonylharnstoff bei erwachsenen Patienten).
Furosemid - Eine Einzeldosis-Wechselwirkungsstudie mit Metformin-Furosemid an gesunden Probanden zeigte, dass die pharmakokinetischen Parameter beider Verbindungen von der gleichzeitigen Anwendung beeinflusst wurden. Furosemid erhöhte das Metformin-Plasma und die Cmax des Blutes um 22% und die AUC des Blutes um 15%, ohne dass die renale Clearance von Metformin signifikant verändert wurde. Bei Gabe von Metformin waren Cmax und AUC von Furosemid um 31% bzw. 12% geringer als bei Gabe von Metformin allein verabreicht, und die terminale Halbwertszeit wurde um 32% verringert, ohne dass sich die Furosemid-Niere signifikant veränderte Spielraum. Über die Wechselwirkung von Metformin und Furosemid bei gleichzeitiger chronischer Verabreichung liegen keine Informationen vor.
Nifedipin - Eine Einzeldosis-Wechselwirkungsstudie mit Metformin-Nifedipin an gesunden Probanden hat dies gezeigt Die gleichzeitige Gabe von Nifedipin erhöhte die Cmax und AUC von Plasmametformin um 20% bzw. 9% und erhöhte die Menge im Urin ausgeschieden. Tmax und Halbwertszeit blieben unberührt. Nifedipin scheint die Absorption von Metformin zu verbessern. Metformin hatte minimale Auswirkungen auf Nifedipin.
Kationische Arzneimittel - Kationische Arzneimittel (z. B. Amilorid, Digoxin, Morphin, Procainamid, Chinidin, Chinin, Ranitidin, Triamteren, Trimethoprim oder Vancomycin), die durch renale tubuläre Sekretion eliminiert werden, haben theoretisch das Potenzial zur Interaktion mit Metformin, indem sie um gemeinsamen renalen tubulären Transport konkurrieren systeme. Eine solche Wechselwirkung zwischen Metformin und oralem Cimetidin wurde bei normalen gesunden Probanden sowohl in Einzeldosen als auch in Mehrfachdosen von Metformin-Cimetidin beobachtet Arzneimittelwechselwirkungsstudien mit einem Anstieg des Metformin-Spitzenplasmas und der Vollblutkonzentrationen um 60% und einem Anstieg des Metformins von Plasma und Vollblut um 40% AUC. In der Einzeldosisstudie gab es keine Änderung der Eliminationshalbwertszeit. Metformin hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Cimetidin. Obwohl solche Wechselwirkungen (mit Ausnahme von Cimetidin) theoretisch bestehen bleiben, sollten die Patienten sorgfältig überwacht und die Dosis von Glucophage oder Glucophage XR angepasst werden und / oder das störende Medikament wird bei Patienten empfohlen, die kationische Medikamente einnehmen, die über das proximale tubuläre Nierensekret ausgeschieden werden System.
Sonstiges - Bestimmte Medikamente neigen zu Hyperglykämie und können zu einem Verlust der Blutzuckerkontrolle führen. Diese Medikamente umfassen die Thiazide und andere Diuretika, Corticosteroide, Phenothiazine, Schilddrüsenprodukte, Östrogene, orale Kontrazeptiva, Phenytoin, Nikotinsäure, Sympathomimetika, Calciumkanalblocker und isoniazid. Wenn solche Arzneimittel einem Patienten verabreicht werden, der Glucophage oder Glucophage XR erhält, sollte der Patient genau auf den Verlust der Blutzuckerkontrolle überwacht werden. Wenn einem Patienten, der Glucophage oder Glucophage XR erhält, solche Medikamente entzogen werden, sollte der Patient engmaschig auf Hypoglykämie überwacht werden.
Bei gesunden Probanden wurde die Pharmakokinetik von Metformin und Propranolol sowie Metformin und Ibuprofen bei gleichzeitiger Anwendung in Einzeldosis-Wechselwirkungsstudien nicht beeinflusst.
Metformin ist vernachlässigbar an Plasmaproteine gebunden und daher weniger anfällig für Wechselwirkungen mit stark proteingebundenen Wirkstoffen wie z Salicylate, Sulfonamide, Chloramphenicol und Probenecid im Vergleich zu Sulfonylharnstoffen, die weitgehend an Serum gebunden sind Proteine.
Karzinogenese, Mutagenese, Fruchtbarkeitsstörung
Langzeitstudien zur Kanzerogenität wurden an Ratten (Dosierungsdauer 104 Wochen) und Mäusen durchgeführt (Dosierungsdauer von 91 Wochen) bei Dosen bis einschließlich 900 mg / kg / Tag und 1500 mg / kg / Tag, beziehungsweise. Diese Dosen sind beide ungefähr viermal so hoch wie die empfohlene maximale Tagesdosis von 2000 mg beim Menschen, basierend auf Vergleichen der Körperoberfläche. Weder bei männlichen noch bei weiblichen Mäusen wurde ein Hinweis auf Karzinogenität mit Metformin gefunden. In ähnlicher Weise wurde bei männlichen Ratten kein tumorigenes Potential mit Metformin beobachtet. Bei weiblichen Ratten, die mit 900 mg / kg / Tag behandelt wurden, traten jedoch vermehrt gutartige stromale Uteruspolypen auf.
In den folgenden In-vitro-Tests konnte kein mutagenes Potential von Metformin nachgewiesen werden: Ames-Test (S. Typhimurium), Genmutationstest (Maus-Lymphomzellen) oder Chromosomenaberrationstest (menschliche Lymphozyten). Die Ergebnisse im In-vivo-Mikronukleus-Test der Maus waren ebenfalls negativ.
Die Fertilität männlicher oder weiblicher Ratten wurde durch Metformin nicht beeinflusst, wenn es in Dosen von bis zu 600 verabreicht wurde mg / kg / Tag, was ungefähr dem Dreifachen der empfohlenen maximalen Tagesdosis beim Menschen entspricht, bezogen auf die Körperoberfläche Vergleiche.
Schwangerschaft
Teratogene Wirkungen: Schwangerschaftskategorie B.
Jüngste Informationen deuten stark darauf hin, dass abnormale Blutzuckerspiegel während der Schwangerschaft mit einer höheren Inzidenz angeborener Anomalien verbunden sind. Die meisten Experten empfehlen, Insulin während der Schwangerschaft zu verwenden, um den Blutzuckerspiegel so nahe wie möglich am Normalwert zu halten. Da Reproduktionsstudien an Tieren nicht immer ein Hinweis auf das Ansprechen des Menschen sind, sollten Glucophage und Glucophage XR nicht während der Schwangerschaft angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.
Es gibt keine ausreichenden und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen mit Glucophage oder Glucophage XR. Metformin war bei Ratten und Kaninchen in Dosen von bis zu 600 mg / kg / Tag nicht teratogen. Dies entspricht einer Exposition von etwa dem 2- und 6-fachen der empfohlenen maximalen Tagesdosis von 2000 mg beim Menschen, basierend auf Vergleichen der Körperoberfläche für Ratten bzw. Kaninchen. Die Bestimmung der fetalen Konzentrationen zeigte eine teilweise Plazentaschranke gegen Metformin.
Stillende Mutter
Studien an laktierenden Ratten zeigen, dass Metformin in die Milch übergeht und vergleichbare Spiegel wie im Plasma erreicht. Ähnliche Studien wurden bei stillenden Müttern nicht durchgeführt. Da das Potenzial für eine Hypoglykämie bei stillenden Säuglingen bestehen kann, sollte entschieden werden, ob dies der Fall ist unter Berücksichtigung der Bedeutung des Arzneimittels für die Gesundheit das Stillen oder das Absetzen des Arzneimittels einstellen Mutter. Wenn Glucophage oder Glucophage XR abgesetzt wird und die Ernährung allein zur Kontrolle des Blutzuckers nicht ausreicht, sollte eine Insulintherapie in Betracht gezogen werden.
Pädiatrische Anwendung
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Glucophage bei der Behandlung von Typ-2-Diabetes wurde im Jahr 2000 nachgewiesen pädiatrische Patienten im Alter von 10 bis 16 Jahren (Studien an pädiatrischen Patienten unter 10 Jahren wurden nicht durchgeführt Jahre). Die Verwendung von Glucophage in dieser Altersgruppe wird durch Hinweise aus angemessenen und gut kontrollierten Studien zu Glucophage bei Erwachsenen mit zusätzlichen Daten von a gestützt kontrollierte klinische Studie bei pädiatrischen Patienten im Alter von 10 bis 16 Jahren mit Typ - 2 - Diabetes, die eine ähnliche Reaktion bei der Blutzuckerkontrolle zeigten wie in Erwachsene. (Sehen KLINISCHE PHARMAKOLOGIE: Pädiatrische klinische Studien.) In dieser Studie waren die Nebenwirkungen ähnlich wie bei Erwachsenen beschrieben. (Sehen NEBENWIRKUNGEN: Pädiatrische Patienten.) Eine maximale Tagesdosis von 2000 mg wird empfohlen. (Sehen DOSIERUNG UND ANWENDUNG: Empfohlener Dosierungsplan: Pädiatrie.)
Sicherheit und Wirksamkeit von Glucophage XR bei pädiatrischen Patienten wurden nicht untersucht.
Geriatrische Verwendung
Kontrollierte klinische Studien zu Glucophage und Glucophage XR umfassten nicht genügend ältere Patienten, um festzustellen, ob sie ansprechen anders als bei jüngeren Patienten, obwohl andere gemeldete klinische Erfahrungen keine Unterschiede in den Reaktionen zwischen älteren und jüngeren Patienten festgestellt haben Patienten. Es ist bekannt, dass Metformin im Wesentlichen über die Niere ausgeschieden wird und das Risiko schwerwiegender Nebenwirkungen des Arzneimittels größer ist Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollten Glucophage und Glucophage XR nur bei Patienten mit normaler Nierenfunktion angewendet werden KONTRAINDIKATIONEN, WARNUNGEN, und KLINISCHE PHARMAKOLOGIE: Pharmakokinetik). Da das Altern mit einer verminderten Nierenfunktion verbunden ist, sollte Glucophage oder Glucophage XR mit zunehmendem Alter mit Vorsicht angewendet werden. Bei der Auswahl der Dosis ist Vorsicht geboten, und die Nierenfunktion sollte sorgfältig und regelmäßig überwacht werden. Im Allgemeinen sollten ältere Patienten nicht auf die maximale Dosis von Glucophage oder Glucophage XR titriert werden (siehe auch WARNUNGEN und DOSIERUNG UND ANWENDUNG).
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Nebenwirkungen
In einer doppelblinden klinischen US-Studie mit Glucophage bei Patienten mit Typ-2-Diabetes erhielten insgesamt 141 Patienten eine Glucophage-Therapie (bis zu 2550 mg pro Tag) und 145 Patienten ein Placebo. Nebenwirkungen, die bei mehr als 5% der Glucophage-Patienten berichtet wurden und bei Glucophage-Patienten häufiger auftraten als bei Placebo-behandelten Patienten, sind in Tabelle 11 aufgeführt.
Tabelle 11: Häufigste Nebenwirkungen (> 5,0 Prozent) in einer placebokontrollierten klinischen Studie zur Glukophagenmonotherapie *
| Unerwünschte Reaktion | Glucophage Monotherapie (n = 141) |
Placebo (n = 145) |
|---|---|---|
| % der Patienten | ||
| * Reaktionen, die bei mit Glucophagen häufiger auftretenden als bei mit Placebo behandelten Patienten häufiger auftraten. | ||
| Durchfall | 53.2 | 11.7 |
| Übelkeit / Erbrechen | 25.5 | 8.3 |
| Blähung | 12.1 | 5.5 |
| Asthenie | 9.2 | 5.5 |
| Verdauungsstörungen | 7.1 | 4.1 |
| Bauchweh | 6.4 | 4.8 |
| Kopfschmerzen | 5.7 | 4.8 |
Durchfall führte bei 6% der mit Glucophage behandelten Patienten zum Absetzen der Studienmedikation. Darüber hinaus wurden die folgenden Nebenwirkungen bei 1,0% bis 5,0% der Glucophage-Patienten und häufiger bei Glucophage als bei Placebo berichtet: abnorme Stühle, Hypoglykämie, Myalgie, Benommenheit, Dyspnoe, Nagelstörung, Hautausschlag, vermehrtes Schwitzen, Geschmacksstörung, Beschwerden in der Brust, Schüttelfrost, Grippesyndrom, Hitzewallungen, Herzklopfen.
In weltweiten klinischen Studien wurden über 900 Patienten mit Typ-2-Diabetes in placebokontrollierten und aktiv kontrollierten Studien mit Glucophage XR behandelt. In placebokontrollierten Studien erhielten 781 Patienten Glucophage XR und 195 Patienten Placebo. Nebenwirkungen, über die bei mehr als 5% der Glucophage XR-Patienten berichtet wurde und die bei mit Glucophage XR behandelten Patienten häufiger auftraten als bei mit Placebo behandelten Patienten, sind in Tabelle 12 aufgeführt.
Tabelle 12: Häufigste Nebenwirkungen (> 5,0 Prozent) in placebokontrollierten Studien mit Glucophage XR *
| Unerwünschte Reaktion | Glucophage XR (n = 781) |
Placebo (n = 195) |
|---|---|---|
| % der Patienten | ||
| * Reaktionen, die bei mit Glucophage XR- häufiger auftraten als bei mit Placebo behandelten Patienten. | ||
| Durchfall | 9.6 | 2.6 |
| Übelkeit / Erbrechen | 6.5 | 1.5 |
Durchfall führte bei 0,6% der mit Glucophage XR behandelten Patienten zum Absetzen der Studienmedikation. Darüber hinaus wurden die folgenden Nebenwirkungen bei 1,0% bis 5,0% der Glucophage XR-Patienten und häufiger bei Glucophage XR berichtet als Placebo: Bauchschmerzen, Verstopfung, Blähungen im Bauch, Dyspepsie / Sodbrennen, Blähungen, Schwindel, Kopfschmerzen, Infektionen der oberen Atemwege, Geschmack Störung.
Pädiatrische Patienten
In klinischen Studien mit Glucophage bei pädiatrischen Patienten mit Typ-2-Diabetes war das Profil der Nebenwirkungen ähnlich wie bei Erwachsenen.
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Überdosis
Eine Überdosierung von Metforminhydrochlorid ist aufgetreten, einschließlich der Einnahme von Mengen von mehr als 50 Gramm. Hypoglykämie wurde in ungefähr 10% der Fälle berichtet, es wurde jedoch kein kausaler Zusammenhang mit Metforminhydrochlorid festgestellt. Eine Laktatazidose wurde in etwa 32% der Fälle von Überdosierung von Metformin berichtet (vgl WARNUNGEN). Metformin ist unter guten hämodynamischen Bedingungen mit einer Clearance von bis zu 170 ml / min dialysierbar. Daher kann die Hämodialyse zur Entfernung von akkumuliertem Arzneimittel bei Patienten nützlich sein, bei denen der Verdacht auf eine Überdosierung mit Metformin besteht.
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Dosierung und Anwendung
Es gibt kein festes Dosierungsschema für die Behandlung von Hyperglykämie bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mit Glucophage oder Glucophage XR oder einem anderen pharmakologischen Wirkstoff. Die Dosierung von Glucophage oder Glucophage XR muss auf der Grundlage von Wirksamkeit und Verträglichkeit individuell angepasst werden, wobei die empfohlene maximale Tagesdosis nicht überschritten werden darf. Die maximale empfohlene Tagesdosis von Glucophage beträgt 2550 mg bei Erwachsenen und 2000 mg bei pädiatrischen Patienten (10-16 Jahre). Die maximale empfohlene Tagesdosis von Glucophage XR bei Erwachsenen beträgt 2000 mg.
Glucophage sollte in geteilten Dosen zu den Mahlzeiten gegeben werden, während Glucophage XR im Allgemeinen einmal täglich zum Abendessen gegeben werden sollte. Glucophage oder Glucophage XR sollten mit einer niedrigen Dosis und einer allmählichen Dosiserhöhung begonnen werden, um beide zu reduzieren gastrointestinale Nebenwirkungen und zur Identifizierung der für eine angemessene Blutzuckerkontrolle erforderlichen Mindestdosis des Patienten.
Während des Beginns der Behandlung und der Dosistitration (siehe empfohlenes Dosierungsschema unten) sollte Nüchternplasmaglucose verwendet werden verwendet, um die therapeutische Reaktion auf Glucophage oder Glucophage XR zu bestimmen und die minimale wirksame Dosis für die geduldig. Danach sollte glykosyliertes Hämoglobin in Abständen von etwa 3 Monaten gemessen werden. Das therapeutische Ziel sollte darin bestehen, sowohl den Nüchternplasmaglukose- als auch den glykosylierten Hämoglobinspiegel auf einen normalen oder nahezu normalen Wert zu senken unter Verwendung der niedrigsten wirksamen Dosis von Glucophage oder Glucophage XR, entweder als Monotherapie oder in Kombination mit Sulfonylharnstoff oder Insulin.
Die Überwachung des Blutzuckers und des glykosylierten Hämoglobins ermöglicht auch die Erkennung eines primären Versagens, d. H. Einer unzureichenden Senkung des Blutzuckers am maximale empfohlene Medikamentendosis und sekundäres Versagen, d. h. Verlust einer angemessenen blutzuckersenkenden Reaktion nach einer anfänglichen Periode von Wirksamkeit.
Die kurzfristige Gabe von Glucophage oder Glucophage XR kann bei Patienten mit vorübergehendem Kontrollverlust ausreichend sein, die normalerweise nur über die Diät kontrolliert werden.
Glucophage XR-Tabletten müssen unzerkaut geschluckt und dürfen nicht zerkleinert oder gekaut werden. Gelegentlich werden die inaktiven Inhaltsstoffe von Glucophage XR als weiche, hydratisierte Masse im Kot ausgeschieden.
Empfohlener Dosierungsplan
Erwachsene
Im Allgemeinen werden klinisch signifikante Reaktionen bei Dosen unter 1500 mg pro Tag nicht beobachtet. Es wird jedoch empfohlen, die empfohlene Anfangsdosis zu senken und die Dosierung schrittweise zu erhöhen, um die gastrointestinalen Symptome zu minimieren.
Die übliche Anfangsdosis von Glucophage (Metforminhydrochlorid) -Tabletten beträgt 500 mg zweimal täglich oder 850 mg einmal täglich zu den Mahlzeiten. Dosierungserhöhungen sollten in Schritten von 500 mg wöchentlich oder 850 mg alle 2 Wochen bis zu insgesamt 2000 mg pro Tag in geteilten Dosen erfolgen. Die Patienten können auch nach 2 Wochen von 500 mg zweimal täglich auf 850 mg zweimal täglich titriert werden. Bei Patienten, die eine zusätzliche Blutzuckerkontrolle benötigen, kann Glucophage in einer maximalen Tagesdosis von 2550 mg pro Tag verabreicht werden. Dosen über 2000 mg können 3-mal täglich zu den Mahlzeiten besser vertragen werden.
Die übliche Anfangsdosis von Glucophage XR (Metforminhydrochlorid) Retardtabletten beträgt 500 mg einmal täglich zum Abendessen. Die Dosis sollte in Schritten von 500 mg wöchentlich bis zu maximal 2000 mg einmal täglich zum Abendessen erhöht werden. Wenn mit Glucophage XR 2000 mg einmal täglich keine Blutzuckerkontrolle erreicht wird, sollte ein Versuch mit Glucophage XR 1000 mg zweimal täglich in Betracht gezogen werden. Wenn höhere Dosen von Metformin erforderlich sind, sollte Glucophage in Gesamttagesdosen von bis zu 2550 mg angewendet werden, die wie oben beschrieben in aufgeteilten Tagesdosen verabreicht werden. (Sehen KLINISCHE PHARMAKOLOGIE: Klinische Studien.)
In einer randomisierten Studie wurden Patienten, die derzeit mit Glucophage behandelt werden, auf Glucophage XR umgestellt. Die Ergebnisse dieser Studie legen nahe, dass Patienten, die eine Glucophage-Behandlung erhalten, mit der gleichen täglichen Gesamtdosis von bis zu 2000 mg einmal täglich sicher auf Glucophage XR umgestellt werden können. Nach einem Wechsel von Glucophage zu Glucophage XR sollte die Blutzuckerkontrolle engmaschig überwacht und die Dosierung entsprechend angepasst werden (siehe KLINISCHE PHARMAKOLOGIE: Klinische Studien).
Pädiatrie
Die übliche Anfangsdosis von Glucophage beträgt 500 mg zweimal täglich zu den Mahlzeiten. Dosiserhöhungen sollten in Schritten von 500 mg pro Woche bis zu maximal 2000 mg pro Tag in geteilten Dosen erfolgen. Sicherheit und Wirksamkeit von Glucophage XR bei pädiatrischen Patienten wurden nicht untersucht.
Übertragung von anderen Antidiabetika
Bei der Übertragung von Patienten von anderen oralen Standard-Hypoglykämika als Chlorpropamid auf Glucophage oder Glucophage XR ist im Allgemeinen keine Übergangszeit erforderlich. Bei der Übertragung von Patienten aus Chlorpropamid sollte in den ersten 2 Wochen wegen der verlängerte Retention von Chlorpropamid im Körper, was zu überlappenden Arzneimittelwirkungen und möglicher Hypoglykämie führt.
Begleitende Glucophage- oder Glucophage XR- und orale Sulfonylharnstofftherapie bei erwachsenen Patienten
Wenn die Patienten 4 Wochen nach der Höchstdosis von Glucophage oder Glucophage XR-Monotherapie nicht angesprochen haben, sollte eine schrittweise Zugabe von in Betracht gezogen werden ein oraler Sulfonylharnstoff, während weiterhin Glucophage oder Glucophage XR in der maximalen Dosis verabreicht werden, selbst wenn vorher ein primärer oder sekundärer Ausfall eines Sulfonylharnstoffs vorliegt aufgetreten. Klinische und pharmakokinetische Daten zur Wechselwirkung zwischen Arzneimitteln sind derzeit nur für Metformin plus Glyburid (Glibenclamid) verfügbar.
Bei gleichzeitiger Therapie mit Glucophage oder Glucophage XR und Sulfonylharnstoff kann die gewünschte Kontrolle des Blutzuckers durch Einstellen der Dosis jedes Arzneimittels erhalten werden. In einer klinischen Studie mit Patienten mit Typ-2-Diabetes und vorherigem Versagen von Glyburid wurden Patienten, die mit 500 mg Glucophage und 20 mg Glyburid begonnen hatten, auf 1000/20 mg titriert. 1500/20 mg, 2000/20 mg oder 2500/20 mg Glucophage bzw. Glyburide, um das Ziel der Blutzuckerkontrolle zu erreichen, gemessen durch FPG, HbA1c und Plasmaglucoseantwort (sehen KLINISCHE PHARMAKOLOGIE: Klinische Studien). Es sollte jedoch versucht werden, die minimale wirksame Dosis jedes Arzneimittels zu ermitteln, um dieses Ziel zu erreichen. Bei gleichzeitiger Therapie mit Glucophage oder Glucophage XR und Sulfonylharnstoff bleibt das mit einer Sulfonylharnstofftherapie verbundene Risiko einer Hypoglykämie bestehen und kann erhöht sein. Es sollten geeignete Vorsichtsmaßnahmen getroffen werden. (Siehe Packungsbeilage des jeweiligen Sulfonylharnstoffs.)
Wenn die Patienten nicht zufriedenstellend auf 1 bis 3 Monate Begleittherapie mit der Maximaldosis von Glucophage oder Glucophage XR und der Maximale Dosis eines oralen Sulfonylharnstoffs. Erwägen Sie therapeutische Alternativen, einschließlich der Umstellung auf Insulin mit oder ohne Glucophage oder Glucophage XR.
Begleitende Glucophagen- oder Glucophagen-XR- und Insulintherapie bei erwachsenen Patienten
Die aktuelle Insulindosis sollte zu Beginn der Glucophage- oder Glucophage XR-Therapie fortgesetzt werden. Die Glucophage- oder Glucophage XR-Therapie sollte bei Patienten unter Insulintherapie einmal täglich mit 500 mg begonnen werden. Bei Patienten, die nicht angemessen ansprechen, sollte die Dosis von Glucophage oder Glucophage XR um 500 erhöht werden mg nach ungefähr 1 Woche und danach jede Woche um 500 mg, bis eine ausreichende Blutzuckerkontrolle erreicht ist erreicht. Die empfohlene maximale Tagesdosis beträgt 2500 mg für Glucophage und 2000 mg für Glucophage XR. Es wird empfohlen, die Insulindosis beim Fasten von Plasmaglukose um 10% bis 25% zu verringern Bei Patienten, die gleichzeitig Insulin und Glucophage erhalten, sinken die Konzentrationen auf unter 120 mg / dl Glucophage XR. Weitere Anpassungen sollten basierend auf der Reaktion zur Senkung der Glukose individualisiert werden.
Spezifische Patientenpopulationen
Glucophage oder Glucophage XR werden für die Anwendung in der Schwangerschaft nicht empfohlen. Glucophage wird bei Patienten unter 10 Jahren nicht empfohlen. Glucophage XR wird bei pädiatrischen Patienten (unter 17 Jahren) nicht empfohlen.
Die Anfangs- und Erhaltungsdosierung von Glucophage oder Glucophage XR sollte bei Patienten mit fortgeschrittenem Alter aufgrund des Potenzials einer verminderten Nierenfunktion in dieser Population konservativ sein. Jede Dosisanpassung sollte auf einer sorgfältigen Beurteilung der Nierenfunktion beruhen. Im Allgemeinen sollten ältere, geschwächte und unterernährte Patienten nicht auf die maximale Dosis von Glucophage oder Glucophage XR titriert werden.
Die Überwachung der Nierenfunktion ist erforderlich, um die Laktatazidose, insbesondere bei älteren Menschen, zu verhindern. (Sehen WARNUNGEN.)
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Wie geliefert
Glucophage® (Metforminhydrochlorid) Tabletten
| 500 mg | Flaschen von 100 | NDC 0087-6060-05 |
| 500 mg | Flaschen von 500 | NDC 0087-6060-10 |
| 850 mg | Flaschen von 100 | NDC 0087-6070-05 |
| 1000 mg | Flaschen von 100 | NDC 0087-6071-11 |
Glucophage 500 mg Tabletten sind runde, weiße bis cremefarbene, filmbeschichtete Tabletten, die mit "BMS" geprägt sind 6060 "um den Umfang des Tablets auf der einen Seite und" 500 "auf der anderen Seite geprägt Seite.
Glucophage 850 mg Tabletten sind runde, weiße bis cremefarbene, filmbeschichtete Tabletten, die mit "BMS" geprägt sind 6070 "um den Umfang des Tablets auf der einen Seite und" 850 "auf der anderen Seite geprägt Seite.
Glucophage 1000 mg Tabletten sind weiße, ovale, bikonvexe, filmbeschichtete Tabletten mit einseitig geprägtem "BMS 6071" und einseitig geprägtem "1000" und beidseitig halbierter Linie.
Glucophage® XR (Metforminhydrochlorid) Retardtabletten
| 500 mg | Flaschen von 100 | NDC 0087-6063-13 |
| 750 mg | Flaschen von 100 | NDC 0087-6064-13 |
Glucophage XR 500 mg Tabletten sind weiße bis cremefarbene, kapselförmige, bikonvexe Tabletten, auf deren einer Seite die Prägung "BMS 6063" und auf der anderen Seite die Prägung "500" angebracht ist.
Glucophage XR 750 mg Tabletten sind kapselförmige, bikonvexe Tabletten, auf deren einer Seite "BMS 6064" und auf der anderen Seite "750" geprägt sind. Die Tabletten sind blassrot und können ein fleckiges Aussehen haben.
Lager
Bei 20-25 ° C lagern; Ausflüge bis 15 ° -30 ° C (59 ° -86 ° F) erlaubt. [Siehe USP kontrollierte Raumtemperatur.]
In lichtbeständigen Behältern abfüllen.
Glucophage® ist eine eingetragene Marke von Merck Santé S.A.S., einem verbundenen Unternehmen der Merck KGaA in Darmstadt. Lizenziert an Bristol-Myers Squibb Company.
Vertrieben von:
Bristol-Myers Squibb Company
Princeton, NJ 08543 USA
Letzte Aktualisierung: 01/2009
Glucohage, Metforminhydrochlorid, Patienteninformation (in reinem Englisch)
Detaillierte Informationen zu Anzeichen, Symptomen, Ursachen und Behandlungen von Diabetes
Die Informationen in dieser Monographie sollen nicht alle möglichen Verwendungen, Anweisungen, Vorsichtsmaßnahmen, Arzneimittelwechselwirkungen oder Nebenwirkungen abdecken. Diese Informationen sind verallgemeinert und nicht als spezifische medizinische Beratung gedacht. Wenn Sie Fragen zu den Arzneimitteln haben, die Sie einnehmen, oder weitere Informationen wünschen, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder Ihre Krankenschwester.
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