Saphris (Asenapin) Gebrauch, Dosierung, Nebenwirkungen

Saphris (Asenapin) Alle Verschreibungsinformationen

Markenname: Saphris®
Generischer Name: Asenapin

Saphris (Asenapin) ist ein Antipsychotikum zur Behandlung von bipolare Störung und Schizophrenie. Gebrauch, Dosierung, Nebenwirkungen von Saphris.

Inhalt:

Indikationen und Verwendung
Dosierung und Anwendung
Darreichungsformen und Stärken
Kontraindikationen
Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen
Nebenwirkungen
Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
Verwendung in bestimmten Populationen
Drogenmissbrauch und Abhängigkeit
Überdosis
Beschreibung
Klinische Pharmakologie
Nichtklinische Toxikologie
Klinische Studien
Wie geliefert
Informationen zur Patientenberatung

Patienteninformationsblatt zu Asenapin (Saphris) (in reinem Englisch)

Warnung: Erhöhte Mortalität bei älteren Patienten mit demenzbedingter Psychose

Ältere Patienten mit demenzbedingter Psychose, die mit Antipsychotika behandelt werden, haben ein erhöhtes Todesrisiko. Analyse von 17 placebokontrollierten Studien (Dauer 10 Wochen), hauptsächlich bei Patienten, die atypische Antipsychotika einnehmen Arzneimittel zeigten bei den mit Arzneimitteln behandelten Patienten ein 1,6- bis 1,7-fach höheres Todesrisiko als bei den mit Placebo behandelten Patienten Patienten. Im Verlauf einer typischen 10-wöchigen kontrollierten Studie lag die Sterblichkeitsrate bei mit Arzneimitteln behandelten Patienten bei etwa 4,5%, verglichen mit einer Rate von etwa 2,6% in der Placebogruppe. Obwohl die Todesursachen unterschiedlich waren, schienen die meisten Todesfälle entweder kardiovaskulärer Natur (z. B. Herzinsuffizienz, plötzlicher Tod) oder infektiöser Natur (z. B. Lungenentzündung) zu sein. Beobachtungsstudien legen nahe, dass die Behandlung mit herkömmlichen Antipsychotika ähnlich wie bei atypischen Antipsychotika die Mortalität erhöhen kann. Inwieweit die Ergebnisse einer erhöhten Mortalität in Beobachtungsstudien auf das Antipsychotikum im Gegensatz zu einigen Merkmalen der Patienten zurückgeführt werden können, ist nicht klar. SAPHRIS® (Asenapin) ist nicht zur Behandlung von Patienten mit demenzbedingter Psychose zugelassen [siehe

Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen (5.1)].

---

---

1 Indikationen und Verwendung

1.1 Schizophrenie

SAPHRIS ist zur akuten Behandlung von Schizophrenie bei Erwachsenen indiziert [siehe Klinische Studien (14,1)] i. Der Arzt, der sich für eine längere Anwendung von SAPHRIS bei Schizophrenie entscheidet, sollte die langfristigen Risiken und Vorteile des Arzneimittels für den einzelnen Patienten regelmäßig neu bewerten [siehe Dosierung und Anwendung (2.1)].

1.2 Bipolare Störung

SAPHRIS ist zur akuten Behandlung von manischen oder gemischten Episoden im Zusammenhang mit einer bipolaren I-Störung mit oder ohne psychotische Merkmale bei Erwachsenen indiziert [siehe Klinische Studien (14.2)]. Wenn SAPHRIS über einen längeren Zeitraum bei bipolaren Störungen angewendet wird, sollte der Arzt die langfristigen Risiken und Vorteile des Arzneimittels für den einzelnen Patienten regelmäßig neu bewerten [siehe Dosierung und Anwendung (2.2)].

oben

2 Dosierung und Verabreichung

2.1 Schizophrenie

Übliche Dosis für die Akutbehandlung bei Erwachsenen: Die empfohlene Anfangs- und Zieldosis von SAPHRIS beträgt 5 mg zweimal täglich. In kontrollierten Studien gab es keinen Hinweis auf einen Zusatznutzen mit der höheren Dosis, aber es gab einen deutlichen Anstieg bei bestimmten Nebenwirkungen. Die Sicherheit von Dosen über 10 mg zweimal täglich wurde in klinischen Studien nicht untersucht.

Erhaltungsbehandlung: Zwar gibt es keine Evidenz zur Beantwortung der Frage, wie lange der schizophrene Patient Sollte SAPHRIS weiterhin angewendet werden, wird generell empfohlen, dass die ansprechenden Patienten über das akute Stadium hinaus fortgesetzt werden Antwort.

2.2 Bipolare Störung

Übliche Dosis für die Akutbehandlung bei Erwachsenen: Die empfohlene Anfangsdosis von SAPHRIS und die von 90% der untersuchten Patienten eingehaltene Dosis beträgt 10 mg zweimal täglich. Bei Nebenwirkungen kann die Dosis zweimal täglich auf 5 mg gesenkt werden.

In kontrollierten Studien betrug die Anfangsdosis für SAPHRIS zweimal täglich 10 mg. Am zweiten und den folgenden Versuchstagen konnte die Dosis je nach Verträglichkeit auf zweimal täglich 5 mg gesenkt werden, aber bei weniger als 10% der Patienten wurde die Dosis reduziert. Die Sicherheit von Dosen über 10 mg zweimal täglich wurde in klinischen Studien nicht untersucht.

Erhaltungsbehandlung: Zur Beantwortung der Frage, wie lange der bipolare Patient benötigt, liegen zwar keine Beweise vor Verbleibt SAPHRIS, wird generell empfohlen, dass ansprechende Patienten über das akute hinaus fortgesetzt werden Antwort.

2.3 Administrationsanweisungen

SAPHRIS ist ein Sublingualtablett. Um eine optimale Resorption sicherzustellen, sollten die Patienten angewiesen werden, die Tablette unter die Zunge zu legen und sie vollständig auflösen zu lassen. Die Tablette löst sich innerhalb von Sekunden im Speichel auf. SAPHRIS Sublingualtabletten dürfen nicht zerkleinert, gekaut oder geschluckt werden [siehe Klinische Pharmakologie (12.3)]. Die Patienten sollten angewiesen werden, 10 Minuten nach der Verabreichung nichts zu essen oder zu trinken [siehe Klinische Pharmakologie (12.3) und Informationen zur Patientenberatung (17.1)].

2.4 Dosierung in speziellen Populationen

In einer Studie mit Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion, die mit einer Einzeldosis von 5 mg SAPHRIS behandelt wurden, kam es zu einem Anstieg von Asenapin-Expositionen (im Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion), die mit dem Grad der Lebererkrankung korrelierten Beeinträchtigung. Während die Ergebnisse zeigten, dass bei Patienten mit leichter (Child-Pugh A) oder mäßiger (Child-Pugh B) Leberfunktionsstörung keine Dosisanpassungen erforderlich sind, gab es eine 7-fache Zunahme (im Durchschnitt) bei Asenapin-Konzentrationen bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) im Vergleich zu den Konzentrationen bei Patienten mit normaler Leberfunktion. Daher wird SAPHRIS bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht empfohlen [siehe Verwendung in speziellen Populationen (8.7)]. Dosisanpassungen aufgrund von Alter, Geschlecht, Rasse oder Nierenfunktionsstörung sind nicht routinemäßig erforderlich [siehe Verwendung in bestimmten Populationen (8,4, 8,5, 8,6) und Klinische Pharmakologie (12.3)].

2.5 Wechsel von anderen Antipsychotika

Es gibt keine systematisch gesammelten Daten, um gezielt Patienten mit Schizophrenie oder Schizophrenie anzusprechen bipolare Manie von anderen Antipsychotika zu SAPHRIS oder in Bezug auf die gleichzeitige Anwendung mit anderen Antipsychotika. Während ein sofortiger Abbruch der vorherigen antipsychotischen Behandlung für einige Patienten mit Schizophrenie akzeptabel sein kann, kann ein allmählicherer Abbruch für andere am geeignetsten sein. In allen Fällen sollte der Zeitraum der überlappenden Verabreichung von Antipsychotika minimiert werden.

oben

3 Darreichungsformen und Stärken

• SAPHRIS 5 mg Tabletten sind runde, weiße bis cremefarbene Sublingualtabletten mit "5" auf einer Seite.
• SAPHRIS 10 mg Tabletten sind runde, weiße bis cremefarbene Sublingualtabletten mit "10" auf einer Seite.

4 Gegenanzeigen

Keiner

oben

5 Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen

5.1 Erhöhte Mortalität bei älteren Patienten mit demenzbedingter Psychose

Ältere Patienten mit demenzbedingter Psychose, die mit Antipsychotika behandelt werden, haben ein erhöhtes Todesrisiko. SAPHRIS ist nicht zur Behandlung von Patienten mit demenzbedingter Psychose zugelassen [siehe Boxed Warnung].

5.2 Zerebrovaskuläre Nebenwirkungen, einschließlich Schlaganfall, bei älteren Patienten mit demenzbedingter Psychose

In placebokontrollierten Studien mit Risperidon, Aripiprazol und Olanzapin gab es bei älteren Patienten mit Demenz eine höhere Inzidenz von zerebrovaskuläre Nebenwirkungen (zerebrovaskuläre Unfälle und vorübergehende ischämische Anfälle), einschließlich Todesfälle im Vergleich zu Placebo-behandelten Themen. SAPHRIS ist nicht zur Behandlung von Patienten mit demenzbedingter Psychose zugelassen [siehe auch Boxed Warnung und Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen (5.1)].

5.3 Neuroleptisches malignes Syndrom

Ein potenziell tödlicher Symptomkomplex, der manchmal als malignes neuroleptisches Syndrom (NMS) bezeichnet wird, wurde im Zusammenhang mit der Verabreichung von Antipsychotika, einschließlich SAPHRIS, berichtet. Klinische Manifestationen von NMS sind Hyperpyrexie, Muskelsteifheit, veränderter Geisteszustand und Anzeichen von autonome Instabilität (unregelmäßiger Puls oder Blutdruck, Tachykardie, Diaphorese und Herz Dysrhythmie). Zusätzliche Anzeichen können erhöhte Kreatinphosphokinase, Myoglobinurie (Rhabdomyolyse) und akutes Nierenversagen sein.

Die diagnostische Beurteilung von Patienten mit diesem Syndrom ist kompliziert. Es ist wichtig, Fälle auszuschließen, in denen das klinische Erscheinungsbild sowohl schwerwiegende medizinische Erkrankungen (z. Lungenentzündung, systemische Infektion) und unbehandelte oder unzureichend behandelte extrapyramidale Anzeichen und Symptome (EPS). Andere wichtige Überlegungen bei der Differentialdiagnose umfassen die zentrale anticholinerge Toxizität, Hitzschlag, Drogenfieber und die Pathologie des primären Zentralnervensystems.

Die Behandlung von NMS sollte Folgendes umfassen: 1) sofortiges Absetzen von Antipsychotika und anderen Arzneimitteln, die für die gleichzeitige Therapie nicht erforderlich sind; 2) intensive symptomatische Behandlung und medizinische Überwachung; und 3) Behandlung von gleichzeitig auftretenden schwerwiegenden medizinischen Problemen, für die spezifische Behandlungen verfügbar sind. Es gibt keine allgemeine Übereinstimmung über spezifische pharmakologische Behandlungsschemata für NMS.

Wenn ein Patient nach der Genesung von NMS eine Behandlung mit Antipsychotika benötigt, sollte die mögliche Wiedereinführung der medikamentösen Therapie sorgfältig erwogen werden. Der Patient sollte sorgfältig überwacht werden, da Rückfälle von NMS gemeldet wurden.

5.4 Spätdyskinesie

Bei Patienten, die mit Antipsychotika behandelt werden, kann sich ein Syndrom potenziell irreversibler, unwillkürlicher, dyskinetischer Bewegungen entwickeln. Obwohl die Prävalenz des Syndroms bei älteren Menschen, insbesondere bei älteren Frauen, am höchsten zu sein scheint, ist es unmöglich, sich darauf zu verlassen Englisch: tobias-lib.ub.uni-tuebingen.de/fron...s = 3071 & la = de Nach Schätzungen der Prävalenz ist zu Beginn der antipsychotischen Behandlung zu prognostizieren, bei welchen Patienten die Krankheit wahrscheinlich auftritt Syndrom. Es ist nicht bekannt, ob Antipsychotika sich in ihrem Potenzial unterscheiden, Tardive Dyskinesia (TD) auszulösen.

Es wird angenommen, dass das Risiko für die Entstehung von TD und die Wahrscheinlichkeit, dass es irreversibel wird, mit der Zeit zunimmt Behandlungsdauer und die kumulative Gesamtdosis der dem Patienten verabreichten Antipsychotika erhöhen, ansteigen. Das Syndrom kann sich jedoch nach relativ kurzen Behandlungsperioden bei niedrigen Dosen entwickeln, wenn auch viel seltener.

Es ist keine Behandlung für etablierte Fälle von TD bekannt, obwohl das Syndrom teilweise oder vollständig zurückgehen kann, wenn die antipsychotische Behandlung abgesetzt wird. Die antipsychotische Behandlung selbst kann jedoch die Anzeichen und Symptome des Syndroms unterdrücken (oder teilweise unterdrücken) und dadurch möglicherweise den zugrunde liegenden Prozess maskieren. Die Wirkung der symptomatischen Unterdrückung auf den Langzeitverlauf des Syndroms ist nicht bekannt.

Angesichts dieser Überlegungen sollte SAPHRIS so verschrieben werden, dass das Auftreten von TD mit größter Wahrscheinlichkeit minimiert wird. Die Behandlung mit chronischen Antipsychotika sollte im Allgemeinen Patienten vorbehalten sein, die an einer chronischen Krankheit leiden, von der bekannt ist, dass sie auf (1) anspricht Antipsychotika und (2) für die alternative, gleich wirksame, aber möglicherweise weniger schädliche Behandlungen nicht verfügbar sind oder angemessen. Bei Patienten, die eine chronische Behandlung benötigen, sollte nach der kleinsten Dosis und der kürzesten Behandlungsdauer gesucht werden, die zu einem zufriedenstellenden klinischen Ansprechen führen. Die Notwendigkeit einer fortgesetzten Behandlung sollte regelmäßig überprüft werden.

Wenn bei einem Patienten unter SAPHRIS Anzeichen und Symptome einer TD auftreten, sollte ein Absetzen des Arzneimittels in Betracht gezogen werden. Bei einigen Patienten kann jedoch trotz des Vorhandenseins des Syndroms eine Behandlung mit SAPHRIS erforderlich sein.

5.5 Hyperglykämie und Diabetes mellitus

Bei Patienten, die mit atypischen Antipsychotika behandelt wurden, wurde über Hyperglykämie berichtet, die in einigen Fällen extrem war und mit Ketoazidose, hyperosmolarem Koma oder Tod einherging. In klinischen Studien mit SAPHRIS lag das Auftreten von Nebenwirkungen im Zusammenhang mit dem Glukosestoffwechsel sowohl in der SAPHRIS- als auch in der Placebo-Behandlungsgruppe unter 1%. Die Bewertung des Zusammenhangs zwischen atypischer antipsychotischer Anwendung und Glukoseabnormalitäten wird durch die Möglichkeit einer Zunahme erschwert Hintergrundrisiko für Diabetes mellitus bei Patienten mit Schizophrenie und zunehmender Inzidenz von Diabetes mellitus im Allgemeinen Population. Angesichts dieser Störfaktoren ist der Zusammenhang zwischen atypischer antipsychotischer Anwendung und mit Hyperglykämie verbundenen Nebenwirkungen nicht vollständig geklärt. Epidemiologische Studien, in denen SAPHRIS nicht berücksichtigt wurde, deuten jedoch auf ein erhöhtes Risiko für die Entstehung einer Behandlung hin Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Hyperglykämie bei Patienten, die mit den darin enthaltenen atypischen Antipsychotika behandelt wurden Studien.

Patienten mit einer nachgewiesenen Diagnose von Diabetes mellitus, die mit atypischen Antipsychotika behandelt werden, sollten regelmäßig auf eine Verschlechterung der Glukosekontrolle hin überwacht werden. Patienten mit Risikofaktoren für Diabetes mellitus (z. B. Fettleibigkeit, familiäre Zuckerkrankheit), die mit einer Behandlung beginnen atypische Antipsychotika sollten zu Beginn der Behandlung und in regelmäßigen Abständen während der Behandlung einer Blutzuckermessung unterzogen werden Behandlung. Jeder mit atypischen Antipsychotika behandelte Patient sollte auf Symptome einer Hyperglykämie überwacht werden, einschließlich Polydipsie, Polyurie, Polyphagie und Schwäche. Patienten, bei denen während der Behandlung mit atypischen Antipsychotika Symptome einer Hyperglykämie auftreten, sollten sich einer Blutzuckermessung unterziehen. In einigen Fällen ist die Hyperglykämie abgeklungen, als das atypische Antipsychotikum abgesetzt wurde. Einige Patienten benötigten jedoch trotz Absetzen des Antipsychotikums eine Fortsetzung der antidiabetischen Behandlung.

5.6 Gewichtszunahme

In Kurzzeitstudien mit Schizophrenie und bipolarer Manie gab es Unterschiede in der mittleren Gewichtszunahme zwischen mit SAPHRIS behandelten und mit Placebo behandelten Patienten. In Kurzzeitstudien mit placebokontrollierter Schizophrenie betrug die mittlere Gewichtszunahme bei mit SAPHRIS behandelten Patienten 1,1 kg im Vergleich zu 0,1 kg bei mit Placebo behandelten Patienten. Der Anteil der Patienten mit einer 7% igen Zunahme des Körpergewichts (am Endpunkt) betrug 4,9% bei mit SAPHRIS behandelten Patienten gegenüber 2% bei mit Placebo behandelten Patienten. In Kurzzeitstudien mit Placebo-kontrollierter bipolarer Manie betrug die mittlere Gewichtszunahme bei mit SAPHRIS behandelten Patienten 1,3 kg im Vergleich zu 0,2 kg bei mit Placebo behandelten Patienten. Der Anteil der Patienten mit einer 7% igen Zunahme des Körpergewichts (am Endpunkt) betrug 5,8% bei mit SAPHRIS behandelten Patienten gegenüber 0,5% bei mit Placebo behandelten Patienten.

In einer 52-wöchigen doppelblinden, vergleichskontrollierten Studie mit Patienten mit Schizophrenie oder schizoaffektiver Störung betrug die mittlere Gewichtszunahme gegenüber dem Ausgangswert 0,9 kg. Der Anteil der Patienten mit einer 7% igen Zunahme des Körpergewichts (am Endpunkt) betrug 14,7%. Tabelle 1 zeigt die mittlere Gewichtsänderung gegenüber dem Ausgangswert und den Anteil der Patienten mit einer Gewichtszunahme von 7%, kategorisiert nach Body-Mass-Index (BMI) zum Ausgangswert:

TABELLE 1: Ergebnisse der Gewichtsveränderung, kategorisiert nach BMI zu Studienbeginn: Vergleichskontrollierte 52-wöchige Studie bei Schizophrenie.

BMI <23 SAPHRIS N = 295	BMI 23 - 27 SAPHRIS N = 290	BMI> 27 SAPHRIS N = 302
Mittlere Änderung von Grundlinie (kg)	1.7	1	0
% mit einer Steigerung von 7% im Körpergewicht	22%	13%	9%

5.7 Orthostatische Hypotonie, Synkope und andere hämodynamische Effekte

SAPHRIS kann bei einigen Patienten eine orthostatische Hypotonie und Synkope auslösen, insbesondere zu Beginn der Behandlung, da es eine Î ± 1-adrenerge Antagonistenaktivität aufweist. In Kurzzeitstudien mit Schizophrenie wurde bei 0,2% (1/572) der mit Schizophrenie behandelten Patienten über eine Synkope berichtet Therapeutische Dosen (5 mg oder 10 mg zweimal täglich) von SAPHRIS im Vergleich zu 0,3% (1/378) der Patienten, die mit SAPHRIS behandelt wurden Placebo. In Kurzzeitstudien mit bipolarer Manie wurde bei 0,3% (1/379) der mit behandelten Patienten über eine Synkope berichtet Therapeutische Dosen (5 mg oder 10 mg zweimal täglich) von SAPHRIS im Vergleich zu 0% (0/203) der mit Placebo. Während klinischer Studien mit SAPHRIS, einschließlich Langzeitstudien ohne Vergleich mit Placebo, wurde bei 0,6% (11/1953) der mit SAPHRIS behandelten Patienten über eine Synkope berichtet.

Vier normale Probanden in klinischen pharmakologischen Studien, die entweder mit intravenösem, oralem oder sublingualem SAPHRIS behandelt wurden, erlitten Hypotonie, Bradykardie und Sinuspausen. Diese lösten sich in 3 Fällen spontan auf, aber die vierte Person erhielt eine externe Herzmassage. Das Risiko für diese Folge von Hypotonie, Bradykardie und Sinuspause könnte bei nichtpsychiatrischen Patienten höher sein Patienten im Vergleich zu psychiatrischen Patienten, die möglicherweise besser an bestimmte psychotrope Wirkungen angepasst sind Drogen.

Die Patienten sollten über nichtpharmakologische Eingriffe unterrichtet werden, die dazu beitragen, das Auftreten einer orthostatischen Hypotonie zu verringern (z. B. mehrere Minuten lang auf der Bettkante sitzen, bevor versucht wird, morgens zu stehen und sich langsam von einem Sitzplatz zu erheben Position). SAPHRIS sollte bei (1) Patienten mit bekannter Herz-Kreislauf-Erkrankung (Myokardinfarkt in der Vorgeschichte oder ischämische Herzerkrankung, Herzinsuffizienz oder Überleitung) mit Vorsicht angewendet werden Anomalien), zerebrovaskuläre Erkrankungen oder Zustände, die die Patienten für eine Hypotonie (Dehydration, Hypovolämie und Behandlung mit Antihypertensiva) prädisponieren würden Medikamente); und (2) bei älteren Menschen. SAPHRIS sollte bei der Behandlung von Patienten, die mit anderen Arzneimitteln behandelt werden, die Hypotonie, Bradykardie, Atemwegserkrankungen oder Depression des Zentralnervensystems auslösen können, mit Vorsicht angewendet werden [siehe Drug Inrteactions (7)]. Die Überwachung der orthostatischen Vitalfunktionen sollte bei allen diesen Patienten in Betracht gezogen werden, und eine Dosisreduktion sollte in Betracht gezogen werden, wenn eine Hypotonie auftritt.

5.8 Leukopenie, Neutropenie und Agranulozytose

In klinischen Studien und nach Markteinführung wurden Fälle von Leukopenie / Neutropenie berichtet, die zeitlich mit Antipsychotika, einschließlich SAPHRIS, zusammenhängen. Über Agranulozytose (einschließlich tödlicher Fälle) wurde bei anderen Erregern der Klasse berichtet.

Mögliche Risikofaktoren für Leukopenie / Neutropenie sind eine bereits bestehende niedrige Anzahl weißer Blutkörperchen (WBC) und die Vorgeschichte einer arzneimittelinduzierten Leukopenie / Neutropenie. Patienten mit einem vorbestehenden niedrigen WBC oder einer Vorgeschichte von medikamenteninduzierter Leukopenie / Neutropenie sollten ihr komplettes Blutbild (CBC) überwachen lassen häufig in den ersten Monaten der Therapie und SAPHRIS sollte bei den ersten Anzeichen eines Rückgangs der WBC in Abwesenheit anderer abgesetzt werden ursächliche Faktoren.

Patienten mit Neutropenie sollten sorgfältig auf Fieber oder andere Symptome oder Anzeichen einer Infektion überwacht und unverzüglich behandelt werden, wenn solche Symptome oder Anzeichen auftreten. Patienten mit schwerer Neutropenie (absolute Neutrophilenzahl <1000 / mm3) sollten SAPHRIS absetzen und ihren WBC bis zur Genesung verfolgen lassen.

5.9 QT-Verlängerung

Die Auswirkungen von SAPHRIS auf das QT / QTc-Intervall wurden in einer speziellen QT-Studie untersucht. Diese Studie umfasste SAPHRIS-Dosen von 5 mg, 10 mg, 15 mg und 20 mg zweimal täglich sowie Placebo und wurde in 151 klinischen Studien durchgeführt stabile Patienten mit Schizophrenie mit elektrokardiographischen Untersuchungen während des gesamten Dosierungsintervalls zu Studienbeginn und konstant Zustand. Bei diesen Dosen war SAPHRIS mit einem Anstieg des QTc-Intervalls im Bereich von 2 bis 5 ms im Vergleich zu Placebo verbunden. Bei keinem mit SAPHRIS behandelten Patienten trat eine QTc-Erhöhung von 60 ms gegenüber den Ausgangsmessungen auf, und bei keinem Patienten trat eine QTc von 500 ms auf.

Elektrokardiogramm- (EKG-) Messungen wurden zu verschiedenen Zeitpunkten während des klinischen SAPHRIS-Studienprogramms durchgeführt (5 mg oder 10 mg zweimal täglich). In diesen Kurzzeitstudien wurden QT-Verlängerungen nach Studienbeginn von mehr als 500 ms mit vergleichbaren Raten für SAPHRIS und Placebo berichtet. Es gab keine Berichte über Torsade de Pointes oder andere Nebenwirkungen im Zusammenhang mit einer verzögerten ventrikulären Repolarisation.

Die Verwendung von SAPHRIS sollte in Kombination mit anderen Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie die QTc verlängern, einschließlich Antiarrhythmika der Klasse 1A (z. B. Chinidin, Procainamid) oder Klasse 3, vermieden werden Antiarrhythmika (z.B. Amiodaron, Sotalol), Antipsychotika (z.B. Ziprasidon, Chlorpromazin, Thioridazin) und Antibiotika (z.B. Gatifloxacin, Moxifloxacin). SAPHRIS sollte auch bei Patienten mit Herzrhythmusstörungen in der Anamnese und unter anderen Umständen vermieden werden, die das Risiko für die Erkrankung erhöhen können Auftreten von Torsade de Pointes und / oder plötzlichen Todesfällen im Zusammenhang mit der Einnahme von Arzneimitteln, die das QTc - Intervall verlängern, einschließlich Bradykardie; Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie; und Vorhandensein einer angeborenen Verlängerung des QT-Intervalls.

5.10 Hyperprolaktinämie

Wie andere Medikamente, die Dopamin-D2-Rezeptoren antagonisieren, kann SAPHRIS den Prolaktinspiegel erhöhen und die Erhöhung kann während der chronischen Verabreichung anhalten. Hyperprolaktinämie kann hypothalamisches GnRH unterdrücken, was zu einer verringerten Hypophysen-Gonadotropin-Sekretion führt. Dies kann wiederum die Fortpflanzungsfunktion beeinträchtigen, indem die Gonadensteroidogenese sowohl bei weiblichen als auch bei männlichen Patienten beeinträchtigt wird. Galaktorrhoe, Amenorrhoe, Gynäkomastie und Impotenz wurden bei Patienten berichtet, die prolaktinsteigernde Verbindungen erhielten. Eine lang anhaltende Hyperprolaktinämie in Verbindung mit Hypogonadismus kann sowohl bei weiblichen als auch bei männlichen Probanden zu einer verminderten Knochendichte führen. In klinischen Studien mit SAPHRIS lagen die Inzidenzen unerwünschter Ereignisse im Zusammenhang mit abnormalen Prolaktinspiegeln bei 0,4% gegenüber 0% für Placebo [siehe Nebenwirkungen (6.2)].

Gewebekultur-Experimente zeigen, dass ungefähr ein Drittel der menschlichen Brustkrebserkrankungen in vitro prolaktinabhängig sind, a Faktor von potenzieller Bedeutung, wenn die Verschreibung dieser Medikamente bei einer Patientin mit zuvor erkannter Brust in Betracht gezogen wird Krebs. Weder klinische Studien noch bisher durchgeführte epidemiologische Studien haben einen Zusammenhang zwischen chronischen Erkrankungen gezeigt Verabreichung dieser Klasse von Arzneimitteln und Tumorentstehung beim Menschen, aber die verfügbaren Beweise sind zu begrenzt, um zu sein schlüssig.

5.11 Anfälle

Anfälle wurden bei 0% und 0,3% (0/572, 1/379) der Patienten berichtet, die mit Dosen von 5 mg und 10 mg zweimal täglich SAPHRIS behandelt wurden. im Vergleich zu 0% (0/503, 0/203) der Patienten, die in Kurzzeitstudien mit Schizophrenie und bipolarer Manie mit Placebo behandelt wurden, beziehungsweise. Während klinischer Studien mit SAPHRIS, einschließlich Langzeitstudien ohne Vergleich zu Placebo, wurden bei 0,3% (5/1953) der mit SAPHRIS behandelten Patienten Anfälle gemeldet. Wie bei anderen Antipsychotika sollte SAPHRIS bei Patienten mit einer Anamnese von mit Vorsicht angewendet werden Anfälle oder mit Bedingungen, die möglicherweise die Anfallsschwelle senken, z. B. Alzheimer-Demenz. Erkrankungen, die die Anfallsschwelle senken, können bei Patienten über 65 Jahren häufiger auftreten.

5.12 Potenziale für kognitive und motorische Beeinträchtigungen

Bei mit SAPHRIS behandelten Patienten wurde über Somnolenz berichtet. Es war in der Regel vorübergehend, wobei die höchste Inzidenz in der ersten Behandlungswoche angegeben wurde. In Kurzzeitstudien mit placebokontrollierter Schizophrenie mit fester Dosis wurde bei 15% (41/274) der Patienten über Schläfrigkeit berichtet SAPHRIS 5 mg zweimal täglich und bei 13% (26/208) der Patienten unter SAPHRIS 10 mg zweimal täglich im Vergleich zu 7% (26/378) der Placebos Patienten. Kurzfristige, placebokontrollierte bipolare Manie-Versuche mit therapeutischen Dosen (5-10 mg zweimal täglich) Bei 24% (90/379) der mit SAPHRIS behandelten Patienten wurde eine Somnolenz berichtet, verglichen mit 6% (13/203) der mit Placebo behandelten Patienten Patienten. Während klinischer Studien mit SAPHRIS, einschließlich Langzeitstudien ohne Vergleich mit Placebo, wurde bei 18% (358/1953) der mit SAPHRIS behandelten Patienten über Schläfrigkeit berichtet. Schläfrigkeit (einschließlich Sedierung) führte bei 0,6% (12/1953) der Patienten in placebokontrollierten Kurzzeitstudien zum Absetzen.

Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass sie Tätigkeiten ausführen müssen, die geistige Wachsamkeit erfordern, z. B. gefährliche Tätigkeiten Maschinen oder das Bedienen eines Kraftfahrzeugs, bis sie hinreichend sicher sind, dass die SAPHRIS-Therapie sie nicht beeinträchtigt nachteilig.

5.13 Körpertemperaturregelung

Die Störung der Fähigkeit des Körpers, die Körpertemperatur zu senken, wurde auf Antipsychotika zurückgeführt. In den placebokontrollierten Kurzzeitstudien zur Behandlung von Schizophrenie und akuter bipolarer Störung wurde die Die Häufigkeit von Nebenwirkungen, die auf einen Anstieg der Körpertemperatur hindeuten, war gering (1%) und vergleichbar mit Placebo. Während klinischer Studien mit SAPHRIS, einschließlich Langzeitstudien ohne Vergleich mit Placebo, wurde die Inzidenz von Nebenwirkungen, die auf einen Anstieg der Körpertemperatur hindeuten (Pyrexie und Hitzegefühl) war ≤ 1%. Bei der Verschreibung von SAPHRIS für Patienten, bei denen Erkrankungen auftreten, die zu einer Erhöhung des Körperkerns beitragen können, ist eine angemessene Vorsicht geboten B. anstrengendes Training, Exposition gegenüber extremer Hitze, gleichzeitige Einnahme von Medikamenten mit anticholinerger Wirkung oder Belastung Austrocknung.

5.14 Selbstmord

Die Möglichkeit eines Selbstmordversuchs ist mit psychotischen Erkrankungen und bipolaren Störungen verbunden, und eine engmaschige Überwachung von Hochrisikopatienten sollte die medikamentöse Therapie begleiten. Rezepte für SAPHRIS sollten für die kleinste Menge Tabletten im Einklang mit einer guten Patientenverwaltung geschrieben werden, um das Risiko einer Überdosierung zu verringern.

5.15 Dysphagie

Dysmotilität und Aspiration der Speiseröhre wurden mit dem Konsum von Antipsychotika in Verbindung gebracht. Dysphagie wurde bei 0,2% und 0% (1/572, 0/379) der Patienten berichtet, die mit therapeutischen Dosen (5–10 mg zweimal täglich) von SAPHRIS behandelt wurden im Vergleich zu 0% (0/378, 0/203) der Patienten, die in Kurzzeitstudien mit Schizophrenie und bipolarer Manie mit Placebo behandelt wurden, beziehungsweise. In klinischen Studien mit SAPHRIS, einschließlich Langzeitstudien ohne Vergleich zu Placebo, wurde bei 0,1% (2/1953) der mit SAPHRIS behandelten Patienten über Dysphagie berichtet.

Aspirationspneumonie ist eine häufige Ursache für Morbidität und Mortalität bei älteren Patienten, insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener Alzheimer-Demenz. SAPHRIS ist nicht zur Behandlung von demenzbedingter Psychose indiziert und sollte nicht bei Patienten angewendet werden, bei denen das Risiko einer Aspirationspneumonie besteht [siehe auch Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen (5.1)].

5.16 Anwendung bei Patienten mit Begleiterkrankung

Die klinischen Erfahrungen mit SAPHRIS bei Patienten mit bestimmten systemischen Begleiterkrankungen sind begrenzt [vgl Klinische Pharmakologie (12.3)].

SAPHRIS wurde bei Patienten mit Myokardinfarkt oder instabiler Herzkrankheit in der jüngeren Vergangenheit nicht untersucht. Patienten mit diesen Diagnosen wurden von der Vermarktung klinischer Studien ausgeschlossen. Wegen des Risikos einer orthostatischen Hypotonie bei SAPHRIS ist bei Herzpatienten Vorsicht geboten [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen (5.6)].

oben

6 Nebenwirkungen

6.1 Gesamtprofil der Nebenwirkungen

Die folgenden Nebenwirkungen werden in anderen Abschnitten der Kennzeichnung ausführlicher erörtert:

• Anwendung bei älteren Patienten mit demenzbedingter Psychose [siehe Boxed Warnung und Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen (5.1 und 5.2)]
• Malignes neuroleptisches Syndrom [vgl Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen (5.3)]
• Spätdyskinesie [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen (5.4)]
• Hyperglykämie und Diabetes mellitus [vgl Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen (5.5)]
• Gewichtszunahme [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen (5.6)]
• Orthostatische Hypotonie, Synkope und andere hämodynamische Effekte [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen (5.7)]
• Leukopenie, Neutropenie und Agranulozytose [vgl Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen (5.8)]
• QT-Intervallverlängerung [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen (5.9)]
• Hyperprolaktinämie [vgl Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen (5.10)]
• Anfälle [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen (5.11)]
• Potenzial für kognitive und motorische Beeinträchtigungen [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen (5.12)]
• Körpertemperaturregelung [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen (5.13)]
• Selbstmord Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen (5.14)]
• Dysphagie [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen (5.15)]
• Anwendung bei Patienten mit Begleiterkrankung [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen (5.16)]

Die häufigsten Nebenwirkungen (5% und mindestens doppelt so häufig wie unter Placebo) bei Schizophrenie waren Akathisie, orale Hypästhesie und Somnolenz.

Die häufigsten Nebenwirkungen (5% und mindestens doppelt so häufig wie unter Placebo) bei bipolaren Störungen waren Schläfrigkeit, Schwindel, andere extrapyramidale Symptome als Akathisie und Gewichtszunahme.

Die folgenden Informationen stammen aus einer Datenbank für klinische Studien mit SAPHRIS, die aus über 3350 Patienten und / oder normalen Probanden besteht, die einer Exposition ausgesetzt sind eine oder mehrere sublinguale Dosen von SAPHRIS. Von diesen Probanden waren 1953 (1480 bei Schizophrenie und 473 bei akuter bipolarer Manie) Patienten, die nahmen an Mehrfachdosis-Wirksamkeitsstudien mit therapeutischen Dosen (5 oder 10 mg zweimal täglich, mit einer Gesamterfahrung von ungefähr 611 mg) teil Patientenjahre). Insgesamt wurden 486 mit SAPHRIS behandelte Patienten mindestens 24 Wochen lang behandelt und 293 mit SAPHRIS behandelte Patienten hatten eine Exposition von mindestens 52 Wochen.

Die angegebenen Häufigkeiten von Nebenwirkungen geben den Anteil der Personen an, bei denen ein behandlungsbedingtes unerwünschtes Ereignis der aufgeführten Art aufgetreten ist. Eine Reaktion wurde als aufkommende Behandlung angesehen, wenn sie zum ersten Mal auftrat oder sich während der Therapie nach der Baseline-Bewertung verschlimmerte. Die Zahlen in den Tabellen und Tabellen können nicht verwendet werden, um das Auftreten von Nebenwirkungen im normalen Verlauf vorherzusagen Medizinische Praxis, in der sich die Patienteneigenschaften und andere Faktoren von denen unterscheiden, die in den klinischen Studien vorherrschten. In ähnlicher Weise können die angegebenen Häufigkeiten nicht mit Zahlen verglichen werden, die aus anderen klinischen Untersuchungen mit unterschiedlichen Behandlungen, Verwendungen und Prüfärzten stammen. Die angegebenen Zahlen liefern dem verschreibenden Arzt jedoch eine gewisse Grundlage für die Schätzung des relativen Beitrags von Arzneimittel- und Nichtarzneimittelfaktoren zum Auftreten von Nebenwirkungen in der untersuchten Population.

6.2 Erfahrung in klinischen Studien

Erwachsene Patienten mit Schizophrenie: Die folgenden Ergebnisse basieren auf den kurzfristigen placebokontrollierten Premarketing-Studien für Schizophrenie (ein Pool von drei 6-wöchigen Studien) Studien mit fester Dosis und eine 6-wöchige Studie mit flexibler Dosis, in der sublinguales SAPHRIS in Dosen von 5 bis 10 mg zweimal verabreicht wurde Täglich.

Nebenwirkungen im Zusammenhang mit dem Absetzen der Behandlung: Insgesamt 9% der mit SAPHRIS behandelten Probanden und 10% der Placebo-Probanden brachen die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen ab. Bei Patienten, die mit SAPHRIS in einer Rate von mindestens 1% und mindestens dem Doppelten der Placeborate behandelt wurden, traten keine medikamentösen Nebenwirkungen auf, die mit dem Absetzen einhergingen.

Nebenwirkungen, die bei einer Inzidenz von 2% oder mehr bei mit SAPHRIS behandelten schizophrenen Patienten auftreten: Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Anwendung von SAPHRIS (Inzidenz von 2% oder mehr, auf den nächsten Prozentsatz gerundet) und SAPHRIS Inzidenz größer als Placebo), die während der Akuttherapie auftrat (bis zu 6 Wochen bei Patienten mit Schizophrenie), sind in gezeigt Tabelle 2.

TABELLE 2: Nebenwirkungen, die bei 2% oder mehr der Probanden in einer der SAPHRIS-Dosen gemeldet wurdenGruppen, die in 6-wöchigen Schizophrenie-Studien häufiger auftraten als in der Placebo-Gruppe

Systemorganklasse / Bevorzugte Laufzeit	Placebo N = 378	SAPHRIS 5 mg zweimal Täglich N = 274	SAPHRIS 10 mg zweimal Täglich N = 208	Alle SAPHRIS § 5 oder 10 mg zweimal Täglich N = 572
Gastrointestinale Störungen
Verstopfung	6%	7%	4%	5%
Trockener Mund	1%	3%	1%	2%
Orale Hypästhesie	1%	6%	7%	5%
Speichelhypersekretion	0%	<1%	4%	2%
Magenbeschwerden	1%	<1%	3%	2%
Erbrechen	5%	4%	7%	5%
Allgemeine Störungen
Ermüden	3%	4%	3%	3%
Reizbarkeit	<1%	2%	1%	2%
Untersuchungen
Gewicht zugenommen	<1%	2%	2%	3%
Stoffwechselstörungen
Gesteigerter Appetit	<1%	3%	0%	2%
Erkrankungen des Nervensystems
Akathisia *	3%	4%	11%	6%
Schwindel	4%	7%	3%	5%
Extrapyramidale Symptome (ohne Akathisie)â€	7%	9%	12%	10%
Schläfrigkeitc	7%	15%	13%	13%
Psychische Störungen
Schlaflosigkeit	13%	16%	15%	15%
Gefäßerkrankungen
Hypertonie	2%	2%	3%	2%
* Akathisie umfasst: Akathisie und Hyperkinesie. †Zu den extrapyramidalen Symptomen gehörten Dystonie, Okulogyration, Dyskinesie, Spätdyskinesie, Muskelsteifheit, Parkinsonismus, Tremor und extrapyramidale Störung (ohne Akathisie). cSchläfrigkeit umfasst die folgenden Ereignisse: Schläfrigkeit, Beruhigung und Hypersomnie. §Beinhaltet auch die flexible Dosierungsstudie (N = 90).

Dosisabhängige Nebenwirkungen: Von allen in Tabelle 2 aufgeführten Nebenwirkungen war Akathisie die einzige offensichtliche dosisabhängige Nebenwirkung.

Erwachsene Patienten mit bipolarer Manie: Die folgenden Ergebnisse basieren auf den placebokontrollierten Kurzzeitstudien für bipolare Manie (ein Pool von zwei 3-wöchige Studien mit flexibler Dosierung), in denen sublinguales SAPHRIS in Dosen von 5 mg oder 10 mg zweimal verabreicht wurde Täglich.

Nebenwirkungen im Zusammenhang mit dem Absetzen der Behandlung: Ungefähr 10% (38/379) der mit SAPHRIS behandelten Patienten in kurzfristigen, placebokontrollierten Studien brachen die Behandlung aufgrund einer Nebenwirkung ab, verglichen mit etwa 6% (12/203) unter Placebo. Die häufigsten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit dem Absetzen bei mit SAPHRIS behandelten Personen (Raten bei mindestens 1% und mindestens das Doppelte der Placebo-Rate) waren Angst (1,1%) und orale Hypästhesie (1,1%) im Vergleich zu Placebo (0%).

Nebenwirkungen, die bei einer Inzidenz von 2% oder mehr bei mit SAPHRIS behandelten bipolaren Patienten auftreten:Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Anwendung von SAPHRIS (Inzidenz von 2% oder mehr, auf den nächsten Prozentsatz gerundet) und SAPHRIS Inzidenz größer als Placebo), die während der Akuttherapie auftrat (bis zu 3 Wochen bei Patienten mit bipolarer Manie), sind in gezeigt Tisch 3.

TABELLE 3: Nebenwirkungen, die bei 2% oder mehr der Probanden in einer der SAPHRIS-Dosisgruppen gemeldet wurden und die in dreiwöchigen bipolaren Manie-Studien häufiger auftraten als in der Placebo-Gruppe

Systemorganklasse / Bevorzugte Laufzeit	Placebo (N = 203)	SAPHRIS 5 oder 10 mg zweimal täglich* (N = 379)
Gastrointestinale Störungen
Trockener Mund	1%	3%
Dyspepsie	2%	4%
Orale Hypästhesie	<1%	4%
Zahnschmerzen	2%	3%
Allgemeine Störungen
Ermüden	2%	4%
Untersuchungen
Gewicht erhöht	<1%	5%
Stoffwechselstörungen
Gesteigerter Appetit	1%	4%
Bewegungsapparat und Bindegewebsstörungen
Arthralgie	1%	3%
Schmerzen in der Extremität	<1%	2%
Erkrankungen des Nervensystems
Akathisia	2%	4%
Schwindel	3%	11%
Dysgeusie	<1%	3%
Kopfschmerzen	11%	12%
Andere extrapyramidale Symptome (ohne Akathisie)â€	2%	7%
Schläfrigkeitc	6%	24%
Psychische Störungen
Angst	2%	4%
Depression	1%	2%
Schlaflosigkeit	5%	6%
* SAPHRIS 5 bis 10 mg zweimal täglich mit flexibler Dosierung. †Zu den extrapyramidalen Symptomen gehörten: Dystonie, Blepharospasmus, Torticollis, Dyskinesie, Spätdyskinesie, Muskelsteifheit, Parkinson, Gangstörungen, maskierte Fazies und Zittern (ohne Akathisie). cSchläfrigkeit umfasst die folgenden Ereignisse: Schläfrigkeit, Beruhigung und Hypersomnie.

Dystonie: Wirkung der antipsychotischen Klasse: Symptome einer Dystonie, anhaltende abnormale Kontraktionen von Muskelgruppen, können bei anfälligen Personen in den ersten Tagen der Behandlung auftreten. Zu den dystonischen Symptomen gehören: Krämpfe der Nackenmuskulatur, bisweilen Engegefühl im Hals, Schluckbeschwerden, Atembeschwerden und / oder Zungenvorsprung. Während diese Symptome bei niedrigen Dosen auftreten können, treten sie häufiger und mit größerem Schweregrad bei hoher Wirksamkeit und bei höheren Dosen von Antipsychotika der ersten Generation auf. Ein erhöhtes Risiko für eine akute Dystonie wird bei Männern und jüngeren Altersgruppen beobachtet.

Extrapyramidale Symptome: In Kurzzeitstudien mit placebokontrollierter Schizophrenie und bipolarer Manie wurden objektiv Daten auf der Simpson Angus-Bewertungsskala gesammelt für extrapyramidale Symptome (EPS), die Barnes - Akathisie - Skala (für Akathisie) und die Bewertung von unfreiwilligen Bewegungsskalen (für Akathisie) Dyskinesien). Die mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert für die Gruppe, die ausschließlich mit SAPHRIS 5 mg oder 10 mg zweimal täglich behandelt wurde, war in jeder Bewertungsskala mit Placebo vergleichbar. In kurzfristigen, placebokontrollierten Schizophrenie-Studien wurde die Inzidenz von EPS-bezogenen Berichten angegeben Ereignisse, ausgenommen Ereignisse im Zusammenhang mit Akathisie, bei mit SAPHRIS behandelten Patienten betrugen 10% gegenüber 7% bei Placebo; und die Inzidenz von Akathisie-bezogenen Ereignissen bei mit SAPHRIS behandelten Patienten betrug 6% gegenüber 3% bei Placebo. In Kurzzeitstudien zur placebokontrollierten bipolaren Manie lag die Inzidenz von EPS-bedingten Ereignissen unter Ausschluss von Ereignissen im Zusammenhang mit Akathisie bei mit SAPHRIS behandelten Patienten bei 7% gegenüber 2% bei Placebo; und die Inzidenz von Akathisie-bezogenen Ereignissen bei mit SAPHRIS behandelten Patienten betrug 4% gegenüber 2% bei Placebo.

Labortest-Anomalien:

Glucose: Die Auswirkungen auf den Nüchtern-Serumglucosespiegel in den Kurzzeitstudien mit Schizophrenie und bipolarer Manie ergaben keine klinisch relevanten mittleren Veränderungen [siehe auch Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen (5.5)]. In den Kurzzeitstudien zur placebokontrollierten Schizophrenie war der mittlere Anstieg des Nüchternglukosespiegels zu verzeichnen für mit SAPHRIS behandelte Patienten betrug 3,2 mg / dl im Vergleich zu einer Abnahme von 1,6 mg / dl für mit Placebo behandelte Patienten Patienten. Der Anteil der Patienten mit nüchternen Glukoseerhöhungen von 126 mg / dl (am Endpunkt) betrug 7,4% bei mit SAPHRIS behandelten Patienten gegenüber 6% bei mit Placebo behandelten Patienten. In den Kurzzeitstudien mit Placebo-kontrollierter bipolarer Manie betrug die mittlere Abnahme des Nüchternglukosespiegels sowohl bei mit SAPHRIS als auch bei mit Placebo behandelten Patienten 0,6 mg / dl. Der Anteil der Patienten mit nüchternen Glukoseerhöhungen von 126 mg / dl (am Endpunkt) betrug 4,9% bei mit SAPHRIS behandelten Patienten gegenüber 2,2% bei mit Placebo behandelten Patienten.

In einer 52-wöchigen doppelblinden, vergleichskontrollierten Studie mit Patienten mit Schizophrenie und schizoaffektiver Störung betrug der mittlere Anstieg der Nüchternglukosespiegel gegenüber dem Ausgangswert 2,4 mg / dl.

Lipide: Die Auswirkungen auf Gesamtcholesterin und Fastentriglyceride in den Kurzzeitstudien mit Schizophrenie und bipolarer Manie ergaben keine klinisch relevanten mittleren Veränderungen. In kurzfristigen, placebokontrollierten Schizophrenie-Studien ist der mittlere Anstieg des Gesamtcholesterinspiegels bei mit SAPHRIS behandelten Patienten betrug der Wert 0,4 mg / dl, verglichen mit einem Rückgang von 3,6 mg / dl bei mit Placebo behandelten Patienten Patienten. Der Anteil der Patienten mit einem erhöhten Gesamtcholesterinspiegel von 240 mg / dl (am Endpunkt) betrug 8,3% bei mit SAPHRIS behandelten Patienten gegenüber 7% bei mit Placebo behandelten Patienten. In kurzfristigen, placebokontrollierten bipolaren Manie-Studien ist der mittlere Anstieg des Gesamtcholesterinspiegels bei mit SAPHRIS behandelten Patienten betrug der Wert 1,1 mg / dl, verglichen mit einem Rückgang von 1,5 mg / dl bei mit Placebo behandelten Patienten Patienten. Der Anteil der Patienten mit einem erhöhten Gesamtcholesterinspiegel von 240 mg / dl (am Endpunkt) betrug 8,7% bei mit SAPHRIS behandelten Patienten gegenüber 8,6% bei mit Placebo behandelten Patienten. In kurzfristigen, placebokontrollierten Schizophrenie-Studien ist der mittlere Anstieg der Triglyceridspiegel für Mit SAPHRIS behandelte Patienten wiesen 3,8 mg / dl auf, verglichen mit einer Abnahme von 13,5 mg / dl bei Placebo-behandelten Patienten Patienten. Der Anteil der Patienten mit einem erhöhten Triglyceridgehalt von 200 mg / dl (am Endpunkt) betrug 13,2% bei mit SAPHRIS behandelten Patienten gegenüber 10,5% bei mit Placebo behandelten Patienten. In Kurzzeitstudien mit Placebo-kontrollierter bipolarer Manie betrug die mittlere Abnahme der Triglyceridspiegel bei mit SAPHRIS behandelten Patienten 3,5 mg / dl gegenüber 17,9 mg / dl bei mit Placebo behandelten Personen. Der Anteil der Patienten mit einem erhöhten Triglyceridgehalt von 200 mg / dl (am Endpunkt) betrug 15,2% bei mit SAPHRIS behandelten Patienten gegenüber 11,4% bei mit Placebo behandelten Patienten.

In einer 52-wöchigen, doppelblinden, vergleichskontrollierten Studie mit Patienten mit Schizophrenie und schizoaffektiver Störung wurde der Mittelwert ermittelt Die Abnahme des Gesamtcholesterins gegenüber dem Ausgangswert betrug 6 mg / dl und die mittlere Abnahme der Fastentriglyceride gegenüber dem Ausgangswert betrug 9,8 mg / dl.

Transaminasen: Vorübergehende Erhöhungen der Serumtransaminasen (hauptsächlich ALT) bei kurzzeitiger Schizophrenie und bipolare Maniestudien waren bei behandelten Patienten häufiger, mittlere Veränderungen waren jedoch klinisch nicht zu beobachten relevant. In kurzfristigen, placebokontrollierten Schizophrenie-Studien ist der mittlere Anstieg der Transaminase-Spiegel für Mit SAPHRIS behandelte Patienten wiesen 1,6 Einheiten / l auf, verglichen mit einem Rückgang von 0,4 Einheiten / l bei Placebo-behandelten Patienten Patienten. Der Anteil der Patienten mit Transaminase-Erhöhungen - 3-facher ULN (am Endpunkt) betrug 0,9% bei mit SAPHRIS behandelten Patienten gegenüber 1,3% bei mit Placebo behandelten Patienten. In kurzfristigen, placebokontrollierten bipolaren Manie-Studien ist der mittlere Anstieg der Transaminase-Spiegel für Mit SAPHRIS behandelte Patienten wiesen 8,9 Einheiten / l auf, verglichen mit einem Rückgang von 4,9 Einheiten / l bei Placebo-behandelten Patienten Patienten. Der Anteil der Patienten mit Transaminase-Erhöhungen (am Endpunkt) betrug 2,5% bei mit SAPHRIS behandelten Patienten gegenüber 0,6% bei mit Placebo behandelten Patienten. Es wurden keine Fälle von schwererer Leberschädigung beobachtet.

In einer 52-wöchigen doppelblinden, vergleichskontrollierten Studie mit Patienten mit Schizophrenie und schizoaffektiver Störung betrug der durchschnittliche Anstieg der ALT-Basiswerte 1,7 Einheiten / l.

Prolactin: Die Auswirkungen auf den Prolaktinspiegel in den Kurzzeitstudien mit Schizophrenie und bipolarer Manie ergaben keine klinisch relevanten Änderungen der mittleren Änderung der Grundlinie. In Kurzzeitstudien mit Placebo-kontrollierter Schizophrenie betrug die durchschnittliche Abnahme der Prolaktinspiegel bei mit SAPHRIS behandelten Patienten 6,5 ng / ml im Vergleich zu 10,7 ng / ml bei mit Placebo behandelten Patienten. Der Anteil der Patienten mit Prolaktin-Erhöhungen - 4-facher ULN (am Endpunkt) betrug 2,6% bei mit SAPHRIS behandelten Patienten gegenüber 0,6% bei mit Placebo behandelten Patienten. In Kurzzeitstudien mit Placebo-kontrollierter bipolarer Manie war der mittlere Anstieg des Prolaktinspiegels zu verzeichnen 4,9 ng / ml bei mit SAPHRIS behandelten Patienten im Vergleich zu einem Rückgang von 0,2 ng / ml bei mit Placebo behandelten Patienten Patienten. Der Anteil der Patienten mit Prolaktin-Erhöhungen = 4-facher ULN (am Endpunkt) betrug 2,3% bei mit SAPHRIS behandelten Patienten gegenüber 0,7% bei mit Placebo behandelten Patienten.

In einer langfristigen (52-wöchigen) doppelblinden, vergleichskontrollierten Studie an Patienten mit Schizophrenie und Bei einer schizoaffektiven Störung betrug die mittlere Abnahme des Prolaktins gegenüber dem Ausgangswert bei mit SAPHRIS behandelten Patienten 26,9 ng / ml.

Andere Nebenwirkungen, die während der Premarketing-Evaluierung von SAPHRIS beobachtet wurden: Es folgt eine Liste von MedDRA-Begriffen, die Nebenwirkungen widerspiegeln, die von Patienten berichtet wurden, die mit Sublingual behandelt wurden SAPHRIS in Mehrfachdosen von 5 mg zweimal täglich während jeder Phase einer Studie in der Datenbank von Erwachsenen Patienten. Bei den aufgeführten Reaktionen handelt es sich um solche, die von klinischer Bedeutung sein könnten, sowie um Reaktionen, die aus pharmakologischen oder anderen Gründen plausibel mit Arzneimitteln zusammenhängen. Reaktionen, die bereits in anderen Abschnitten von Nebenwirkungen (6) aufgeführt sind oder die unter Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen (5) oder Überdosierung (10) aufgeführt sind, sind nicht enthalten. Obwohl die berichteten Reaktionen während der Behandlung mit SAPHRIS auftraten, waren sie nicht unbedingt darauf zurückzuführen. Die Reaktionen werden weiter nach MedDRA-Systemorganklassen kategorisiert und nach abnehmender Häufigkeit gemäß den folgenden Definitionen aufgelistet: Diejenigen, die bei mindestens 1/100 Patienten auftraten (nur diejenigen, die nicht bereits in den tabellarischen Ergebnissen von placebokontrollierten Studien aufgeführt sind, sind hier aufgeführt Auflistung); solche, die bei 1/100 bis 1/1000 Patienten auftreten; und solche, die bei weniger als 1/1000 Patienten auftreten.

• Blut- und Lymphstörungen: <1/1000 Patienten: Thrombozytopenie; 1/1000 Patienten und <1/100 Patienten: Anämie
• Herzerkrankungen: ¥ 1/1000 Patienten und <1/100 Patienten: Tachykardie, vorübergehende Bündelastblockade
• Augenerkrankungen: 1/1000 Patienten und <1/100 Patienten: Akkommodationsstörung
• Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts: 1/1000 Patienten und <1/100 Patienten: orale Parästhesie, Glossodynie, geschwollene Zunge
• Allgemeine Erkrankungen: <1/1000 Patienten: idiosynkratische Arzneimittelreaktion
• Untersuchungen: 1/1000 Patienten und <1/100 Patienten: Hyponatriämie
• Erkrankungen des Nervensystems: 1/1000 Patienten und <1/100 Patienten: Dysarthrie

oben

7 Arzneimittelwechselwirkungen

Die Risiken der Anwendung von SAPHRIS in Kombination mit anderen Arzneimitteln wurden nicht umfassend bewertet. In Anbetracht der primären ZNS-Wirkungen von SAPHRIS ist Vorsicht geboten, wenn es in Kombination mit anderen zentral wirkenden Arzneimitteln oder Alkohol eingenommen wird.

Aufgrund seines ± 1-adrenergen Antagonismus, der möglicherweise eine Hypotonie auslöst, kann SAPHRIS die Wirkung bestimmter blutdrucksenkender Mittel verstärken.

7.1 Mögliche Auswirkungen anderer Medikamente auf SAPHRIS

Asenapin wird hauptsächlich durch direkte Glucuronidierung durch UGT1A4 und oxidativen Metabolismus durch Cytochrom P450isoenzyme (überwiegend CYP1A2) freigesetzt. Die möglichen Auswirkungen von Inhibitoren mehrerer dieser Enzymwege auf die Asenapin-Clearance wurden untersucht.

Tabelle 4: Zusammenfassung der Wirkung von gemeinsam verabreichten Arzneimitteln auf die Exposition gegenüber Asenapin bei gesunden Probanden

Zusammen verabreichtes Medikament (postulierte Wirkung auf CYP450 / UGT)	Dosierungspläne	Wirkung auf die Pharmakokinetik von Asenapin	Empfehlung
Mitverwaltet Droge	Asenapin	Cmax	AUC0-β
Fluvoxamin (CYP1A2-Inhibitor)	25 mg zweimal täglich für 8 Tage	5 mg Einzeldosis	+13%	+29%	Mit Vorsicht verwalten *
Paroxetin (CYP2D6-Inhibitor)	20 mg einmal täglich für 9 Tage	5 mg Einzeldosis	-13%	-9%	Nein SAPHRIS Dosisanpassung erforderlich [sehen Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten (7.2)]
Imipramin (CYP1A2 / 2C19 / 3A4-Inhibitor)	75 mg Einzeldosis	5 mg Einzeldosis	+17%	+10%	Nein SAPHRIS Dosisanpassung erforderlich
Cimetidin (CYP3A4 / Inhibitor 2D6 / 1A2)	800 mg zweimal täglich für 8 Tage	5 mg Einzeldosis	-13%	+1%	Nein SAPHRIS Dosisanpassung erforderlich
Carbamazepin (CYP3A4-Induktor)	400 mg zweimal täglich für 15 Tage	5 mg Einzeldosis	-16%	-16%	Nein SAPHRIS Dosisanpassung erforderlich
Valproat (UGT1A4-Inhibitor)	500 mg zweimal täglich für 9 Tage	5 mg Einzeldosis	2%	-1%	Nein SAPHRIS Dosisanpassung erforderlich

* Es ist zu erwarten, dass die volle therapeutische Fluvoxamin-Dosis die Asenapin-Plasmakonzentrationen stärker erhöht. AUC: Fläche unter der Kurve.

7.2 Möglichkeit für SAPHRIS, andere Medikamente zu beeinflussen

Coadministration mit CYP2D6-Substraten: In-vitro-Studien zeigen, dass Asenapin CYP2D6 schwach hemmt.

Nach gleichzeitiger Verabreichung von Dextromethorphan und SAPHRIS bei gesunden Probanden wurde das Verhältnis von Dextrorphan / Dextromethorphan (DX / DM) als Marker für die CYP2D6-Aktivität gemessen. Als Hinweis auf eine CYP2D6-Hemmung verringerte die Behandlung mit SAPHRIS 5 mg zweimal täglich das DX / DM-Verhältnis auf 0,43. In derselben Studie verringerte die Behandlung mit Paroxetin 20 mg täglich das DX / DM-Verhältnis auf 0,032. In einer separaten Studie die gleichzeitige Verabreichung einer einzelnen 75-mg-Dosis Imipramin mit einer einzelnen 5-mg-Dosis von SAPHRIS beeinflusste die Plasmakonzentrationen des Metaboliten Desipramin (a CYP2D6) nicht Substrat). Somit scheint SAPHRIS in vivo höchstens ein schwacher Inhibitor von CYP2D6 zu sein. Gleichzeitige Verabreichung einer einzelnen 20-mg-Dosis Paroxetin (ein CYP2D6-Substrat und ein Inhibitor) während der Behandlung mit 5 mg SAPHRIS zweimal täglich bei 15 gesunden männlichen Probanden führten zu einem fast zweifachen Anstieg des Paroxetins Exposition. Asenapin kann die hemmende Wirkung von Paroxetin auf den eigenen Stoffwechsel verstärken.

SAPHRIS sollte mit Arzneimitteln, die sowohl Substrate als auch Inhibitoren für CYP2D6 sind, vorsichtig zusammen angewendet werden.

oben

8 Anwendung in bestimmten Populationen

8.1 Schwangerschaft

Schwangerschaftskategorie C: Es gibt keine ausreichenden und gut kontrollierten Studien zu SAPHRIS bei schwangeren Frauen. In tierexperimentellen Studien erhöhte Asenapin den Verlust nach der Implantation und verringerte das Gewicht und das Überleben der Pup bei Dosen, die den empfohlenen klinischen Dosen ähnelten oder darunter lagen. In diesen Studien wurde keine Zunahme der durch Asenapin verursachten strukturellen Anomalien festgestellt. SAPHRIS sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko für den Fötus rechtfertigt.

Asenapin war in Reproduktionsstudien an Ratten und Kaninchen in intravenösen Dosen von bis zu 1,5 mg / kg bei Ratten und 0,44 mg / kg bei Kaninchen nicht teratogen. Diese Dosen betragen das 0,7-fache bzw. das 0,4-fache der empfohlenen maximalen menschlichen Dosis (MRHD) von 10 mg zweimal täglich, die sublingual auf einer mg / m2-Basis verabreicht wird. Die Asenapin-Plasmaspiegel wurden in der Kaninchenstudie gemessen, und die Fläche unter der Kurve (AUC) bei der höchsten getesteten Dosis war zweimal so groß wie bei Menschen, die die MRHD erhielten.

In einer Studie, in der Ratten vom 6. Tag der Trächtigkeit bis zum 21. Tag nach der Entbindung mit intravenösen Dosen von Asenapin von 0,3, 0,9 behandelt wurden, und 1,5 mg / kg / Tag (das 0,15-, 0,4- und 0,7-fache der MRHD von 10 mg zweimal täglich, sublingual auf mg / m²-Basis gegeben) nimmt zu Ein Verlust nach der Implantation und frühe Absterben der Welpen wurden bei allen Dosen beobachtet, und eine Abnahme des anschließenden Überlebens der Welpen und der Gewichtszunahme wurde bei beobachtet die zwei höheren Dosen. Eine Cross-Foster-Studie ergab, dass die Abnahme des Welpenüberlebens größtenteils auf pränatale Arzneimittelwirkungen zurückzuführen ist. Ein Anstieg des Verlusts nach der Implantation und ein Rückgang des Gewichts und des Überlebens der Jungtiere wurden auch beobachtet, wenn schwangeren Ratten Asenapin oral verabreicht wurde.

8.2 Arbeit und Lieferung

Die Auswirkungen von SAPHRIS auf die Geburt und Entbindung beim Menschen sind nicht bekannt.

8.3 Stillende Mütter

Asenapin wird während der Stillzeit in die Milch von Ratten ausgeschieden. Es ist nicht bekannt, ob Asenapin oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Da viele Arzneimittel in die Muttermilch übergehen, ist bei der Verabreichung von SAPHRIS an eine stillende Frau Vorsicht geboten. Es wird empfohlen, dass Frauen, die SAPHRIS erhalten, nicht stillen.

8.4 Pädiatrische Anwendung

Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten wurden nicht untersucht.

8.5 Geriatrische Anwendung

Klinische Studien mit SAPHRIS zur Behandlung von Schizophrenie und bipolarer Manie waren nicht ausreichend Anzahl der Patienten ab 65 Jahren, um festzustellen, ob sie anders ansprechen als jüngere Patienten. 1,1% (25) der etwa 2250 Patienten, die an klinischen Studien mit SAPHRIS im Vorfeld der Markteinführung teilnahmen, waren 65 Jahre oder älter. Mehrere Faktoren, die die pharmakodynamische Reaktion auf SAPHRIS erhöhen und zu einer schlechteren Verträglichkeit führen können oder Orthostase können bei älteren Patienten vorhanden sein, und diese Patienten sollten sorgfältig überwacht werden.

Ältere Patienten mit demenzbedingter Psychose, die mit SAPHRIS behandelt wurden, haben im Vergleich zu Placebo ein erhöhtes Sterberisiko. SAPHRIS ist nicht zur Behandlung von Patienten mit demenzbedingter Psychose zugelassen [siehe Boxed Warnung].

8.6 Niereninsuffizienz

Die Exposition von Asenapin nach einer Einzeldosis von 5 mg war bei Probanden mit unterschiedlicher Nierenfunktionsstörung und Probanden mit normaler Nierenfunktion ähnlich [siehe Klinische Pharmakologie (12.3)].

8.7 Leberfunktionsstörung

Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung, die mit einer Einzeldosis von SAPHRIS 5 mg Asenapin behandelt wurden Expositionen (im Durchschnitt) waren 7-fach höher als die Expositionen, die bei Probanden mit normaler Leber beobachtet wurden Funktion. Daher wird SAPHRIS bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) nicht empfohlen [siehe Dosierung und Anwendung (2.4) und Klinische Pharmakologie (12.3)].

oben

9 Drogenmissbrauch und Abhängigkeit

9.1 Kontrollierte Substanz

SAPHRIS ist kein kontrollierter Stoff.

9.2 Missbrauch

SAPHRIS wurde weder bei Tieren noch beim Menschen systematisch auf sein Missbrauchspotential oder seine Fähigkeit untersucht, Toleranz oder körperliche Abhängigkeit zu induzieren. Daher ist es nicht möglich, das Ausmaß vorherzusagen, in dem ein ZNS-aktives Arzneimittel missbraucht, umgeleitet und / oder missbraucht wird, sobald es vermarktet wird. Die Patienten sollten sorgfältig auf Drogenmissbrauch in der Anamnese untersucht und diese Patienten beobachtet werden Vorsichtig auf Anzeichen dafür achten, dass sie SAPHRIS missbrauchen oder missbrauchen (z. B. Drogensucht) Dosis).

oben

10 Überdosierung

Menschliche Erfahrung: In klinischen Studien vor dem Inverkehrbringen mit mehr als 3350 Patienten und / oder gesunden Probanden wurde bei 3 Patienten eine versehentliche oder absichtliche akute Überdosierung von SAPHRIS festgestellt. Unter diesen wenigen gemeldeten Fällen von Überdosierung lag die höchste geschätzte Einnahme von SAPHRIS bei 400 mg. Gemeldete Nebenwirkungen bei der höchsten Dosierung schlossen Aufregung und Verwirrung ein.

Management von Überdosierungen: Es gibt kein spezifisches Gegenmittel gegen SAPHRIS. Die Möglichkeit einer Mehrfachbeteiligung sollte in Betracht gezogen werden. Ein Elektrokardiogramm sollte angefertigt werden, und die Behandlung einer Überdosierung sollte sich auf eine unterstützende Therapie konzentrieren, die Aufrechterhaltung eines angemessenen Atemwegs, der Sauerstoffversorgung und Belüftung sowie die Behandlung der Symptome.

Hypotonie und Kreislaufkollaps sollten mit geeigneten Maßnahmen wie intravenösen Flüssigkeiten und / oder Sympathomimetika behandelt werden (Adrenalin und Dopamin sollten nicht verwendet werden, da die Beta-Stimulation die Hypotonie bei der Einstellung von SAPHRIS-induziertem Alpha verschlimmern kann Blockade). Bei schweren extrapyramidalen Symptomen sollten Anticholinergika verabreicht werden. Die ärztliche Überwachung sollte so lange fortgesetzt werden, bis sich der Patient erholt hat.

oben

11 Beschreibung

SAPHRIS ist ein Psychopharmakon, das für die sublinguale Verabreichung verfügbar ist. Asenapin gehört zur Klasse der Dibenzo-Oxepino-Pyrrole. Die chemische Bezeichnung lautet (3aRS, 12bRS) -5-Chlor-2-methyl-2,3,3a, 12b-tetrahydro-1Hdibenzo [2,3: 6,7] oxepino [4,5-c] pyrrol (2Z) -2-Butendioat (1: 1). Seine Molekülformel lautet C17H16ClNO · C4H4O4 und sein Molekulargewicht beträgt 401,84 (freie Base: 285,8). Die chemische Struktur ist:

Asenapin ist ein weißes bis cremefarbenes Pulver.

SAPHRIS wird zur sublingualen Verabreichung in Tabletten mit 5 mg oder 10 mg Asenapin geliefert. Inaktive Inhaltsstoffe umfassen Gelatine und Mannitol.

oben

12 Klinische Pharmakologie

12.1 Wirkmechanismus

Der Wirkungsmechanismus von Asenapin ist wie bei anderen Arzneimitteln mit Wirksamkeit bei Schizophrenie und bipolarer Störung unbekannt. Es wurde vermutet, dass die Wirksamkeit von Asenapin bei Schizophrenie durch eine Kombination der Antagonistenaktivität bei D vermittelt wird₂ und 5-HT2A-Rezeptoren.

12.2 Pharmakodynamik

Asenapin zeigt eine hohe Affinität zu Serotonin 5-HT_1A5-HT_1B5-HT_2A5-HT_2B5-HT_2C5-HT₅5-HT₆und 5-HT₇ Rezeptoren (Ki-Werte von 2,5, 4,0, 0,06, 0,16, 0,03, 1,6, 0,25 und 0,13 nM), Dopamin D₂, D₃, D₄und D1-Rezeptoren (Ki-Werte von 1,3, 0,42, 1,1 und 1,4 nM), ± 1 und ± 2-adrenergen Rezeptoren (Ki-Werte von 1,2 und 1,2 nM) und Histamin-H1-Rezeptoren (Ki-Wert 1,0 nM), und mäßige Affinität zu H₂ Rezeptoren (Ki-Wert von 6,2 nM). In In-vitro-Tests wirkt Asenapin als Antagonist an diesen Rezeptoren. Asenapin hat keine nennenswerte Affinität zu cholinergen Muskarinrezeptoren (z. B. Ki-Wert von 8128 nM für M1).

12.3 Pharmakokinetik

Nach einer Einzeldosis von 5 mg SAPHRIS betrug die mittlere Cmax ungefähr 4 ng / ml und wurde bei einer mittleren tmax von 1 h beobachtet. Die Elimination von Asenapin erfolgt hauptsächlich durch direkte Glucuronidierung durch UGT1A4 und oxidativen Metabolismus durch Cytochrom P450-Isoenzyme (überwiegend CYP1A2). Nach einer anfänglich schnelleren Verteilungsphase beträgt die mittlere terminale Halbwertszeit ungefähr 24 Stunden. Bei zweimal täglicher Mehrfachdosierung wird ein Steady-State innerhalb von 3 Tagen erreicht. Insgesamt ähnelt die Steady-State-Pharmakokinetik von Asenapin der Pharmakokinetik einer Einzeldosis.

Absorption: Nach sublingualer Verabreichung wird Asenapin schnell resorbiert, wobei die maximalen Plasmakonzentrationen innerhalb von 0,5 bis 1,5 Stunden auftreten. Die absolute Bioverfügbarkeit von sublingualem Asenapin bei 5 mg beträgt 35%. Eine Erhöhung der Dosis von 5 auf 10 mg zweimal täglich (zweifache Erhöhung) führt zu einer weniger als linearen (1,7-fachen) Erhöhung sowohl des Ausmaßes der Exposition als auch der maximalen Konzentration. Die absolute Bioverfügbarkeit von Asenapin beim Verschlucken ist gering (<2% bei oraler Tablettenformulierung).

Die Einnahme von Wasser einige (2 oder 5) Minuten nach der Verabreichung von Asenapin führte zu einer verringerten Exposition gegenüber Asenapin. Daher sollte 10 Minuten nach der Verabreichung auf Essen und Trinken verzichtet werden [siehe Dosierung und Anwendung (2.3)].

Verteilung: Asenapin verteilt sich schnell und hat ein großes Verteilungsvolumen (ca. 20 - 25 l / kg), was auf eine ausgedehnte extravaskuläre Verteilung hinweist. Asenapin ist stark an Plasmaproteine ​​gebunden (95%), einschließlich Albumin und 1-saures Glykoprotein.

Stoffwechsel und Ausscheidung: Direkte Glukuronidierung durch UGT1A4 und oxidativer Metabolismus durch Cytochrom P450-Isoenzyme (überwiegend CYP1A2) sind die primären Stoffwechselwege für Asenapin.

Asenapin ist ein Arzneimittel mit hoher Clearance und einer Clearance nach intravenöser Verabreichung von 52 l / h. Unter diesen Umständen wird die hepatische Clearance hauptsächlich durch Veränderungen des Leberblutflusses und nicht durch Veränderungen der intrinsischen Clearance, d. H. Der metabolisierenden enzymatischen Aktivität, beeinflusst. Nach einer anfänglich schnelleren Verteilungsphase beträgt die terminale Halbwertszeit von Asenapin ungefähr 24 Stunden. Steady-State-Konzentrationen von Asenapin werden innerhalb von 3 Tagen nach zweimal täglicher Gabe erreicht.

Nach Verabreichung einer Einzeldosis von [¹⁴C] -markiertes Asenapin, ungefähr 90% der Dosis wurden gewonnen; Etwa 50% wurden im Urin und 40% im Kot gewonnen. Etwa 50% der im Plasma zirkulierenden Spezies wurden identifiziert. Die vorherrschende Spezies war Asenapin N⁺-Glucuronid; andere schlossen N-Desmethylasenapin, N-Desmethylasenapin, N-Carbamoylglucuronid und unverändertes Asenapin in kleineren Mengen ein. Die SAPHRIS-Aktivität ist hauptsächlich auf das übergeordnete Medikament zurückzuführen.

In-vitro-Studien zeigen, dass Asenapin ein Substrat für UGT1A4, CYP1A2 und in geringerem Maße für CYP3A4 und CYP2D6 ist. Asenapin ist ein schwacher Inhibitor von CYP2D6. Asenapin induziert keine CYP1A2- oder CYP3A4-Aktivitäten in kultivierten menschlichen Hepatozyten. Die gleichzeitige Verabreichung von Asenapin mit bekannten Inhibitoren, Induktoren oder Substraten dieser Stoffwechselwege wurde in einer Reihe von Arzneimittelwechselwirkungsstudien untersucht [siehe Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten (7)].

Rauchen: Eine populationspharmakokinetische Analyse ergab, dass Rauchen, das CYP1A2 induziert, keinen Einfluss auf die Clearance von Asenapin bei Rauchern hatte. In einer Crossover-Studie, in der 24 gesunden männlichen Probanden (die Raucher waren) eine einzige sublinguale Dosis von 5 mg verabreicht wurden, hatte das gleichzeitige Rauchen keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Asenapin.

Essen: Eine Crossover-Studie an 26 gesunden männlichen Probanden wurde durchgeführt, um die Auswirkung einer Einzeldosis von 5 mg Asenapin auf die Pharmakokinetik von Lebensmitteln zu untersuchen. Der Verzehr von Nahrungsmitteln unmittelbar vor der sublingualen Verabreichung verringerte die Asenapinexposition um 20%. Der Verzehr von Nahrungsmitteln 4 Stunden nach der sublingualen Verabreichung verringerte die Asenapin-Exposition um etwa 10%. Diese Effekte sind wahrscheinlich auf eine erhöhte Durchblutung der Leber zurückzuführen.

In klinischen Studien zur Überprüfung der Wirksamkeit und Sicherheit von SAPHRIS wurden die Patienten angewiesen, 10 Minuten nach der sublingualen Gabe nicht zu essen. In diesen Studien gab es keine weiteren Einschränkungen hinsichtlich des Zeitpunkts der Mahlzeiten [vgl Dosierung und Anwendung (2.3) und Informationen zur Patientenberatung (17.1)].

Wasser: In klinischen Studien zur Überprüfung der Wirksamkeit und Sicherheit von SAPHRIS wurden die Patienten angewiesen, 10 Minuten nach der sublingualen Gabe auf das Trinken zu verzichten. Die Wirkung der Verabreichung von Wasser nach 10 mg sublingualer SAPHRIS-Dosierung wurde zu verschiedenen Zeitpunkten von 2, 5, 10 und 30 Minuten bei 15 gesunden männlichen Probanden untersucht. Die Exposition von Asenapin nach der Verabreichung von Wasser 10 Minuten nach der sublingualen Dosierung entsprach derjenigen, wenn Wasser 30 Minuten nach der Dosierung verabreicht wurde. Eine verringerte Exposition gegenüber Asenapin wurde nach 2-minütiger (19% ige Abnahme) und 5-minütiger (10% ige Abnahme) Wassergabe beobachtet [siehe Dosierung und Anwendung (2.3) und Informationen zur Patientenberatung (17.1)].

Besondere Bevölkerungsgruppen:

Leberfunktionsstörung:Die Wirkung einer verminderten Leberfunktion auf die Pharmakokinetik von Asenapin, das als einzelne sublinguale 5-mg-Dosis verabreicht wurde, war Untersucht wurden 30 Probanden (je 8 mit normaler Leberfunktion und Child-Pugh A- und B-Gruppen sowie 6 mit Child-Pugh C Gruppe). Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh A oder B) war die Asenapin-Exposition 12% höher als dass bei Probanden mit normaler Leberfunktion, was darauf hinweist, dass für diese keine Dosisanpassung erforderlich ist Themen. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung war die Asenapin-Exposition im Durchschnitt siebenmal höher als bei Patienten mit normaler Leberfunktion. Daher wird SAPHRIS bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) nicht empfohlen [siehe Dosierung in bestimmten Populationen (2.4) und Verwendung in bestimmten Populationen (8.7) und Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen (5.14)].

Nierenfunktionsstörung: Die Auswirkung einer verminderten Nierenfunktion auf die Pharmakokinetik von Asenapin wurde bei Probanden mit einer milden Kreatinin-Clearance (CrCl) von 51 bis 80 ml / min untersucht. N = 8) mäßig (CrCl 30 bis 50 ml / min; N = 8) und stark (CrCl weniger als 30 ml / min, jedoch nicht bei Dialyse; N = 8) Nierenfunktionsstörung und im Vergleich zu normalen Probanden (CrCl größer als 80 ml / min; N = 8). Die Exposition von Asenapin nach einer Einzeldosis von 5 mg war bei Probanden mit unterschiedlicher Nierenfunktionsstörung und Probanden mit normaler Nierenfunktion ähnlich. Eine Dosisanpassung je nach Grad der Nierenfunktionsstörung ist nicht erforderlich. Die Auswirkung der Nierenfunktion auf die Ausscheidung anderer Metaboliten und die Auswirkung der Dialyse auf die Pharmakokinetik von Asenapin wurde nicht untersucht [vgl Verwendung in bestimmten Populationen (8.6)].

Geriatrische Patienten: Bei älteren Patienten mit Psychose (65-85 Jahre) waren die Asenapinkonzentrationen im Vergleich zu jüngeren Erwachsenen im Durchschnitt 30 bis 40% höher. Bei der Untersuchung des Expositionsbereichs bei älteren Patienten war die höchste Asenapin-Exposition bis zu zweifach höher als die höchste Exposition bei jüngeren Probanden. In einer populationspharmakokinetischen Analyse wurde eine Abnahme der Clearance mit zunehmendem Alter beobachtet, was eine 30% höhere Exposition bei älteren Patienten im Vergleich zu erwachsenen Patienten impliziert [vgl Verwendung in bestimmten Populationen (8.5)].

Geschlecht: Der potenzielle Unterschied in der Asenapin-Pharmakokinetik zwischen Männern und Frauen wurde nicht in einer speziellen Studie untersucht. In einer populationspharmakokinetischen Analyse wurden keine signifikanten Unterschiede zwischen den Geschlechtern beobachtet.

Rennen: In einer populationspharmakokinetischen Analyse wurde keine Auswirkung der Rasse auf die Asenapinkonzentrationen beobachtet. In einer speziellen Studie war die Pharmakokinetik von SAPHRIS bei kaukasischen und japanischen Probanden ähnlich.

oben

13 Nichtklinische Toxikologie

13.1 Karzinogenese, Mutagenese, Fruchtbarkeitsstörung

Karzinogenese: In einer lebenslangen Kanzerogenitätsstudie an CD-1-Mäusen wurde Asenapin subkutan in Dosierungen bis zu diesen verabreicht Dies führt zu Plasmakonzentrationen (AUC), die auf das Fünffache derjenigen bei Menschen geschätzt werden, die zweimal täglich eine MRHD von 10 mg erhalten. Die Inzidenz von malignen Lymphomen war bei weiblichen Mäusen erhöht, wobei eine wirkungslose Dosis zu Plasmaspiegeln führte, die auf das 1,5-fache derjenigen beim Menschen geschätzt wurden Der verwendete Mäusestamm weist eine hohe und variable Inzidenz von malignen Lymphomen auf, und die Signifikanz dieser Ergebnisse für den Menschen ist unbekannt. Andere Tumortypen traten bei weiblichen Mäusen nicht häufiger auf. Bei männlichen Mäusen gab es keine Zunahme von Tumoren.

In einer lebenslangen Kanzerogenitätsstudie an Sprague-Dawley-Ratten bewirkte Asenapin bei Verabreichung keine Tumorzunahme subkutan in Dosen bis zu denjenigen, die zu Plasmakonzentrationen (AUC) führen MRHD.

Mutagenese: Es wurde kein Hinweis auf ein genotoxisches Potenzial von Asenapin im In-vitro-Test auf bakterielle Umkehrmutation, dem In-vitro-Test auf Vorwärtsgenmutation bei Maus-Lymphomen, gefunden Zellen, die In-vitro-Chromosomenaberrationstests in menschlichen Lymphozyten, der In-vitro-Schwesterchromatidaustauschtest in Kaninchen-Lymphozyten oder der In-vivo-Mikronukleustest bei Ratten.

Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit: Asenapin beeinträchtigte die Fertilität bei Ratten nicht, wenn es in Dosen von bis zu 11 mg / kg zweimal täglich oral verabreicht wurde. Diese Dosis entspricht dem Zehnfachen der empfohlenen Höchstdosis von 10 mg zweimal täglich, sublingual auf mg / m2-Basis.

oben

14 Klinische Studien

14.1 Schizophrenie

Die Wirksamkeit von SAPHRIS bei der Behandlung von Schizophrenie bei Erwachsenen wurde in drei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten und kurzzeitigen (6-wöchigen) Einzeldosen untersucht aktiv-kontrollierte (Haloperidol, Risperidon und Olanzapin) Studien an erwachsenen Patienten, die die DSM-IV-Kriterien für Schizophrenie erfüllten und eine akute Exazerbation hatten schizophrene Krankheit. In zwei der drei Studien zeigte SAPHRIS gegenüber Placebo eine überlegene Wirksamkeit. In einer dritten Studie konnte SAPHRIS nicht von Placebo unterschieden werden. Eine aktive Kontrolle in dieser Studie war jedoch Placebo überlegen.

In den beiden positiven Studien zu SAPHRIS war die primäre Skala zur Bewertung der Wirksamkeit die Positive und Negative Syndrom-Skala (PANSS), die die Symptome einer Schizophrenie bewertet. Der primäre Endpunkt wurde in der PANSS-Gesamtpunktzahl von Grundlinie zu Endpunkt geändert. Die Ergebnisse der SAPHRIS-Studien zur Behandlung von Schizophrenie lauten wie folgt:

In Studie 1, einer 6-wöchigen Studie (n = 174), in der SAPHRIS (5 mg zweimal täglich) mit Placebo verglichen wurde, war SAPHRIS 5 mg zweimal täglich im PANSS-Gesamtscore dem Placebo statistisch überlegen.

In Studie 2 wurde eine 6-wöchige Studie (n = 448) durchgeführt, in der zwei feste Dosen von SAPHRIS (5 mg und 10 mg zweimal) verglichen wurden täglich) gegenüber Placebo war SAPHRIS 5 mg zweimal täglich gegenüber Placebo gegenüber PANSS total statistisch überlegen Ergebnis. SAPHRIS 10 mg zweimal täglich zeigte keinen Zusatznutzen im Vergleich zu 5 mg zweimal täglich und unterschied sich nicht signifikant von Placebo.

Eine Untersuchung der Bevölkerungsuntergruppen ergab keine eindeutigen Hinweise auf eine unterschiedliche Reaktion auf der Grundlage von Alter, Geschlecht oder Rasse.

14.2 Bipolare Störung

Die Wirksamkeit von SAPHRIS bei der Behandlung von akuter Manie wurde in zwei ähnlich konzipierten 3-wöchigen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten und aktiv-kontrollierte (Olanzapin) Studien an erwachsenen Patienten, die die DSM-IV-Kriterien für eine bipolare I-Störung mit einer akuten manischen oder gemischten Episode mit oder ohne psychotische Störung erfüllten Eigenschaften.

Das primäre Bewertungsinstrument zur Bewertung manischer Symptome in diesen Studien war die Young Mania Rating Scale (YMRS). Die Patienten wurden auch auf der Skala des Clinical Global Impression - Bipolar (CGI-BP) bewertet. In beiden Studien erhielten alle mit SAPHRIS randomisierten Patienten zunächst zweimal täglich 10 mg und die Dosis ab Tag 2 auf der Grundlage der Wirksamkeit und der Dosis innerhalb des Dosisbereichs von 5 bis 10 mg zweimal täglich angepasst werden Verträglichkeit. 90% der Patienten erhielten die 10 mg zweimal täglich. SAPHRIS war in beiden Studien im YMRS-Gesamtscore und im CGI-BP-Schweregrad-Score (Manie) dem Placebo statistisch überlegen.

Eine Untersuchung der Untergruppen ergab keine eindeutigen Hinweise auf eine unterschiedliche Reaktionsfähigkeit nach Alter, Geschlecht oder Rasse.

oben

16 Lieferumfang / Lagerung und Handhabung

SAPHRIS (Asenapin) Sublingualtabletten werden geliefert als:

5 mg Tabletten:

Runde, weißliche bis cremefarbene Sublingualtabletten mit "5" auf einer Seite.
Kindersichere Verpackung
Packung mit 60 - 6 Blistern mit 10 Tabletten - NDC 0052-0118-06
Krankenhaus Einheitsdosis
Packung mit 100 - 10 Blistern mit 10 Tabletten - NDC 0052-0118-90

10 mg Tabletten:

Runde, weißliche bis cremefarbene Sublingualtabletten mit "10" auf einer Seite.
Kindersichere Verpackung
Packung mit 60 - 6 Blistern mit 10 Tabletten - NDC 0052-0119-06
Krankenhaus Einheitsdosis
Packung mit 100 - 10 Blistern mit 10 Tabletten - NDC 0052-0119-90

Lager

Bei 15 ° -30 ° C lagern [siehe USP Controlled Room Temperature].

oben

17 Informationen zur Patientenberatung

17.1 Tablet-Verwaltung

[sehen Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten (7) und Klinische Pharmakologie (12.3)].

17.2 Beeinträchtigung der kognitiven und motorischen Leistung

Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass sie Tätigkeiten ausführen müssen, die geistige Wachsamkeit erfordern, z. B. gefährliche Tätigkeiten Maschinen oder das Bedienen eines Kraftfahrzeugs, bis sie hinreichend sicher sind, dass die SAPHRIS-Therapie sie nicht beeinträchtigt nachteilig Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen (5.12)].

17.3 Malignes neuroleptisches Syndrom

Patienten und Pflegepersonen sollten darauf hingewiesen werden, dass ein potenziell tödlicher Symptomkomplex manchmal als bezeichnet wird Im Zusammenhang mit der Verabreichung von Antipsychotika wurde über das maligne neuroleptische Syndrom (NMS) berichtet Drogen. Anzeichen und Symptome von NMS sind Hyperpyrexie, Muskelsteifheit, veränderter Geisteszustand und Anzeichen von Autonome Instabilität (unregelmäßiger Puls oder Blutdruck, Tachykardie, Diaphorese und Herzrhythmusstörungen) [sehen Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen (5.3)].

17.4 Orthostatische Hypotonie

Die Patienten sollten auf das Risiko einer orthostatischen Hypotonie hingewiesen werden (Symptome sind Schwindel oder Benommenheit) besonders zu Beginn der Behandlung und auch zu Zeiten, in denen die Behandlung erneut begonnen oder die Dosis erhöht wird [sehen Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen (5.7)].

17.5 Schwangerschaft und Stillzeit

Patienten sollten angewiesen werden, ihren Arzt zu informieren, wenn sie während der Therapie mit SAPHRIS schwanger werden oder schwanger werden möchten. Patienten sollten angewiesen werden, nicht zu stillen, wenn sie SAPHRIS einnehmen [siehe Verwendung in speziellen Populationen (8.1, 8.3)].

17.6 Begleitmedikation und Alkohol

Patienten sollten angewiesen werden, ihren Arzt darüber zu informieren, ob sie verschreibungspflichtige oder nicht verschreibungspflichtige Medikamente einnehmen oder planen, da die Möglichkeit von Wechselwirkungen besteht. Patienten sollten angewiesen werden, Alkohol während der Einnahme von SAPHRIS zu vermeiden [siehe Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten (7)].

17.7 Hitzeeinwirkung und Dehydration

Die Patienten sollten hinsichtlich der angemessenen Pflege zur Vermeidung von Überhitzung und Austrocknung beraten werden [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen (5.13)].

Hergestellt von Catalent UK Swindon Zydis Ltd., Blagrove, Swindon, Wiltshire, SN5 8RU, UK.

Vertrieben von Schering Corporation, einer Tochtergesellschaft der Schering-Plough Corporation,

Kenilworth, NJ 07033 USA.

US-Patent Nr. 5,763,476.

© 2009, Schering Corporation. Alle Rechte vorbehalten.

Zurück nach oben

Letzte Überarbeitung: 8/2009

Patienteninformationsblatt zu Asenapin (Saphris) (in reinem Englisch)

Detaillierte Informationen zu Anzeichen, Symptomen, Ursachen und Behandlungen der bipolaren Störung

Detaillierte Informationen zu Anzeichen, Symptomen, Ursachen und Behandlungen von Schizophrenie

---

Die Informationen in dieser Monographie sollen nicht alle möglichen Verwendungen, Anweisungen, Vorsichtsmaßnahmen, Arzneimittelwechselwirkungen oder Nebenwirkungen abdecken. Diese Informationen sind verallgemeinert und nicht als spezifischer medizinischer Rat gedacht. Wenn Sie Fragen zu den Arzneimitteln haben, die Sie einnehmen, oder weitere Informationen benötigen, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal. Letzte Aktualisierung 3/03.

zurück zu: Psychiatrische Medikamente Pharmakologie Homepage