Starlix zur Behandlung von Diabetes
Markenname: Starlix
Gattungsbezeichnung: Nateglinid-Tabletten
Inhalt:
Beschreibung
Klinische Pharmakologie
Klinische Studien
Indikationen und Verwendung
Kontraindikationen
Vorsichtsmaßnahmen
Nebenwirkungen
Überdosierung
Dosierung und Anwendung
Wie geliefert
Starlix, Nateglinid, vollständige Patienteninformation (in reinem Englisch)
Beschreibung
Starlix® (Nateglinid) ist ein orales Antidiabetikum zur Behandlung von Diabetes mellitus Typ 2 [auch als nicht insulinabhängiger Diabetes mellitus (NIDDM) oder Diabetes bei Erwachsenen bekannt]. Starlix, (-) - N - [(trans-4-Isopropylcyclohexan) carbonyl] -D-phenylalanin, ist strukturell nicht mit den oralen Sulfonylharnstoff-Insulin-Sekretagogen verwandt.
Die Strukturformel ist wie gezeigt
Nateglinid ist ein weißes Pulver mit einem Molekulargewicht von 317,43. Es ist in Methanol, Ethanol und Chloroform frei löslich, in Ether löslich, in Acetonitril und Octanol schwer löslich und in Wasser praktisch unlöslich. Bikonvexe Starlix-Tabletten enthalten 60 mg oder 120 mg Nateglinid zur oralen Verabreichung.
Inaktive Inhaltsstoffe: kolloidales Siliciumdioxid, Croscarmellose - Natrium, Hydroxypropylmethylcellulose, Eisenoxide (rot oder gelb) gelb), Lactosemonohydrat, Magnesiumstearat, mikrokristalline Cellulose, Polyethylenglykol, Povidon, Talk und Titan dioxid.
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Klinische Pharmakologie
Wirkmechanismus
Nateglinid ist ein Aminosäurederivat, das den Blutzuckerspiegel senkt, indem es die Insulinsekretion aus der Bauchspeicheldrüse stimuliert. Diese Aktion ist abhängig von funktionierenden Beta-Zellen in den Pankreasinseln. Nateglinid interagiert mit dem ATP-sensitiven Kaliumkanal (K + ATP) auf Pankreas-Beta-Zellen. Die anschließende Depolarisation der Beta-Zelle öffnet den Kalziumkanal und erzeugt Kalziumzufluss und Insulinsekretion. Das Ausmaß der Insulinfreisetzung ist glucoseabhängig und nimmt bei niedrigen Glucosespiegeln ab. Nateglinid ist stark gewebeselektiv mit geringer Affinität zu Herz- und Skelettmuskeln.
Pharmakokinetik
Absorption
Nach oraler Verabreichung unmittelbar vor einer Mahlzeit wird Nateglinid schnell resorbiert, wobei die mittleren Spitzenwerte der Plasmadrogenkonzentrationen (Cmax) im Allgemeinen innerhalb von 1 Stunde (Tmax) nach der Verabreichung auftreten. Bei Verabreichung an Patienten mit Typ-2-Diabetes über einen Dosierungsbereich von 60 mg bis 240 mg dreimal täglich Woche zeigte Nateglinid eine lineare Pharmakokinetik sowohl für die AUC (Fläche unter der Zeit / Plasma - Konzentrationskurve) als auch für die AUC (Fläche unter der Zeit / Plasma - Konzentrationskurve) Cmax. Tmax erwies sich bei dieser Patientenpopulation auch als dosisunabhängig. Die absolute Bioverfügbarkeit wird auf ca. 73% geschätzt. Bei Gabe zu oder nach den Mahlzeiten bleibt das Ausmaß der Nateglinid-Resorption (AUC) unberührt. Es gibt jedoch eine Verzögerung der Absorptionsrate, die durch eine Abnahme von Cmax und eine Verzögerung der Zeit bis zur Spitze der Plasmakonzentration (Tmax) gekennzeichnet ist. Plasmaprofile sind durch mehrere Plasmakonzentrationspeaks gekennzeichnet, wenn Nateglinid unter Nüchternbedingungen verabreicht wird. Dieser Effekt wird vermindert, wenn Nateglinid vor einer Mahlzeit eingenommen wird.
Verteilung
Basierend auf Daten nach intravenöser (IV) Verabreichung von Nateglinid wird das Verteilungsvolumen von Nateglinid im Steady-State bei gesunden Probanden auf ca. 10 Liter geschätzt. Nateglinid ist weitgehend (98%) an Serumproteine gebunden, hauptsächlich an Serumalbumin und in geringerem Maße an ± 1 saures Glykoprotein. Das Ausmaß der Serumproteinbindung ist über den Testbereich von 0,1-10 µg / ml unabhängig von der Wirkstoffkonzentration.
Stoffwechsel
Nateglinid wird vor der Elimination durch das Oxidase-System mit gemischten Funktionen metabolisiert. Die Hauptmetabolisierungswege sind die Hydroxylierung, gefolgt von der Glucuronidkonjugation. Die Hauptmetaboliten sind weniger potente Antidiabetika als Nateglinid. Der Isopren-Minor-Metabolit besitzt eine ähnliche Wirksamkeit wie die Ausgangsverbindung Nateglinid.
In-vitro-Daten zeigen, dass Nateglinid überwiegend durch die Cytochrom-P450-Isoenzyme CYP2C9 (70%) und CYP3A4 (30%) metabolisiert wird.
Ausscheidung
Nateglinid und seine Metaboliten werden nach oraler Verabreichung schnell und vollständig eliminiert. Innerhalb von 6 Stunden nach der Dosierung wurden ungefähr 75% des verabreichten 14C-Nateglinids im Urin wiedergewonnen. 83% des 14C-Nateglinids wurden im Urin ausgeschieden, weitere 10% im Stuhl. Ungefähr 16% des 14C-Nateglinids wurden als Ausgangsverbindung im Urin ausgeschieden. In allen Studien an gesunden Probanden und Patienten mit Typ-2-Diabetes nahmen die Nateglinid-Plasmakonzentrationen mit einer durchschnittlichen Eliminationshalbwertszeit von etwa 1,5 Stunden rasch ab. In Übereinstimmung mit dieser kurzen Eliminationshalbwertszeit gab es keine offensichtliche Anreicherung von Nateglinid bei einer Mehrfachdosierung von bis zu 240 mg dreimal täglich über 7 Tage.
Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
In-vitro-Studien zum Arzneimittelmetabolismus zeigen, dass Starlix überwiegend durch das Cytochrom P450-Isozym CYP2C9 (70%) und in geringerem Maße durch CYP3A4 (30%) metabolisiert wird. Starlix ist ein potenzieller Inhibitor des CYP2C9-Isoenzyms in vivo, was durch seine Fähigkeit zur Hemmung des in-vitro-Metabolismus von Tolbutamid angezeigt wird. Eine Hemmung von CYP3A4-Stoffwechselreaktionen wurde in In-vitro-Experimenten nicht nachgewiesen.
Glyburide: In einer randomisierten Crossover-Studie mit mehreren Dosen wurden Patienten mit Typ-2-Diabetes untersucht 1 Tag vor den Mahlzeiten dreimal täglich 120 mg Starlix in Kombination mit Glyburid 10 verabreicht mg täglich. Es gab keine klinisch relevanten Veränderungen in der Pharmakokinetik beider Wirkstoffe.
Metformin: Wenn Starlix 120 mg dreimal täglich vor den Mahlzeiten in Kombination mit Metformin 500 mg drei verabreicht wurde Bei Patienten mit Typ-2-Diabetes traten keine klinisch relevanten Änderungen der Pharmakokinetik auf Agent.
Digoxin: Wenn Starlix 120 mg vor den Mahlzeiten in Kombination mit einer Einzeldosis von 1 mg verabreicht wurde Digoxin bei gesunden Probanden gab es keine klinisch relevanten Veränderungen in der Pharmakokinetik von beiden Agent.
Warfarin: Bei gesunden Probanden wurden Starlix 120 mg dreimal täglich vor den Mahlzeiten für vier Tage verabreicht In Kombination mit einer Warfarin-Einzeldosis von 30 mg am zweiten Tag zeigten sich ebenfalls keine Veränderungen in der Pharmakokinetik Agent. Die Prothrombinzeit wurde nicht beeinflusst.
Diclofenac: Verabreichung von Morgen- und Mittagsdosen von Starlix 120 mg in Kombination mit einer einzigen 75-mg-Dosis Die Gabe von Diclofenac bei gesunden Probanden führte zu keiner signifikanten Änderung der Pharmakokinetik Agent.
Besondere Bevölkerungsgruppen
Geriatrisch: Das Alter hatte keinen Einfluss auf die pharmakokinetischen Eigenschaften von Nateglinid. Daher sind für ältere Patienten keine Dosisanpassungen erforderlich.
Geschlecht: Es wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Nateglinid zwischen Männern und Frauen beobachtet. Daher ist keine Dosisanpassung aufgrund des Geschlechts erforderlich.
Rasse: Die Ergebnisse einer populationspharmakokinetischen Analyse unter Einbeziehung von Personen kaukasischer, schwarzer und anderer ethnischer Herkunft legen nahe, dass die Rasse wenig Einfluss auf die Pharmakokinetik von Nateglinid hat.
Niereninsuffizienz: Im Vergleich zu gesunden Probanden, Patienten mit Typ - 2 - Diabetes und Eine mittelschwere bis schwere Niereninsuffizienz (CrCl 15-50 ml / min), die bei der Dialyse nicht auftrat, zeigte sich ähnlich offensichtlich Freigabe, AUC und Cmax. Patienten mit Typ-2-Diabetes und Nierenversagen während der Dialyse zeigten insgesamt eine verringerte Arzneimittelexposition. Bei Hämodialysepatienten war jedoch auch eine Verringerung der Plasmaproteinbindung im Vergleich zu den entsprechenden gesunden Probanden festzustellen.
Leberfunktionsstörung: Der Höchstwert und die Gesamtexposition von Nateglinid bei nicht-diabetischen Patienten mit leichter Leberinsuffizienz waren im Vergleich zu vergleichbaren gesunden Probanden um 30% erhöht. Starlix® (Nateglinid) sollte bei Patienten mit chronischer Lebererkrankung mit Vorsicht angewendet werden. (Siehe VORSICHTSMASSNAHMEN, Leberfunktionsstörung.)
Pharmakodynamik
Starlix wird schnell resorbiert und stimuliert die Insulinsekretion der Bauchspeicheldrüse innerhalb von 20 Minuten nach oraler Verabreichung. Wenn Starlix dreimal täglich vor den Mahlzeiten eingenommen wird, steigt der Insulinspiegel im Plasma rapide an, wobei die Höchstwerte ca. 1 Stunde nach der Einnahme und 4 Stunden nach der Einnahme auf den Ausgangswert abfallen.
In einer doppelblinden, kontrollierten klinischen Studie, in der Starlix vor jedem von drei verabreicht wurde Mahlzeiten wurden die Plasmaglucosespiegel über einen Zeitraum von 12 Stunden tagsüber nach 7 Wochen bestimmt Behandlung. Starlix wurde 10 Minuten vor den Mahlzeiten verabreicht. Die Mahlzeiten basierten auf Standardmenüs zur Gewichtserhaltung bei Diabetikern, wobei der gesamte Kaloriengehalt auf der Körpergröße der einzelnen Probanden beruhte. Starlix führte im Vergleich zu Placebo zu einer statistisch signifikanten Abnahme von Fasten und postprandialer Glykämie.
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Klinische Studien
Insgesamt 3.566 Patienten wurden in neun doppelblinden, placebokontrollierten oder aktiv kontrollierten Studien mit einer Dauer von 8 bis 24 Wochen randomisiert, um die Sicherheit und Wirksamkeit von Starlix® (Nateglinid) zu bewerten. 3.513 Patienten hatten Wirksamkeitswerte über dem Ausgangswert. In diesen Studien wurde Starlix bis zu 30 Minuten vor jeder der drei Hauptmahlzeiten täglich verabreicht.
Starlix®-Monotherapie im Vergleich zu Placebo
In einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, 24-wöchigen Studie erhielten Patienten mit Typ-2-Diabetes mit HbA1C 6,8% auf Diät allein wurden randomisiert, um entweder Starlix (60 mg oder 120 mg dreimal täglich vor den Mahlzeiten) oder Placebo zu erhalten. Der HbA1C-Ausgangswert lag zwischen 7,9% und 8,1%, und 77,8% der Patienten waren zuvor nicht mit oralen Antidiabetika behandelt worden. Patienten, die zuvor mit Antidiabetika behandelt worden waren, mussten diese mindestens 2 Monate vor der Randomisierung absetzen. Die Zugabe von Starlix vor den Mahlzeiten führte zu einer statistisch signifikanten Verringerung des mittleren HbA1C und der mittleren Nüchternplasmaglucose (FPG) im Vergleich zu Placebo (siehe Tabelle 1). Die Verringerungen von HbA1C und FPG waren für Patienten, die nicht mit Antidiabetika behandelt wurden, und für Patienten, die zuvor Antidiabetika ausgesetzt waren, ähnlich.
In dieser Studie wurde eine Episode schwerer Hypoglykämie (Plasmaglucose <36 mg / dl) bei einem Patienten berichtet, der dreimal täglich vor den Mahlzeiten mit Starlix 120 mg behandelt wurde. Bei keinem Patienten trat eine Hypoglykämie auf, für die Unterstützung durch Dritte erforderlich war. Mit Starlix behandelte Patienten hatten statistisch signifikante mittlere Gewichtszunahmen im Vergleich zu Placebo (siehe Tabelle 1).
In einer anderen randomisierten, doppelblinden, 24-wöchigen, aktiv- und placebokontrollierten Studie erhielten Patienten mit Typ-2-Diabetes randomisiert Starlix (dreimal 120 mg) täglich vor den Mahlzeiten), Metformin 500 mg (dreimal täglich), eine Kombination aus Starlix 120 mg (dreimal täglich vor den Mahlzeiten) und Metformin 500 mg (dreimal täglich) oder Placebo. Der HbA1C-Ausgangswert lag zwischen 8,3% und 8,4%. Siebenundfünfzig Prozent der Patienten waren zuvor nicht mit oralen Antidiabetika behandelt worden. Die Starlix-Monotherapie führte zu einer signifikanten Verringerung des mittleren HbA1C und des mittleren FPG im Vergleich zu Placebo, die den Ergebnissen der oben angegebenen Studie ähnlich waren (siehe Tabelle 2).
Tabelle 1: Endpunktergebnisse für eine 24-wöchige Studie mit fester Dosis der Starlix®-Monotherapie
|
Placebo |
Starlix® 60 mg drei Mal Täglich Vor dem Essen |
Starlix® 120 mg drei Mal Täglich Vor dem Essen |
|
| HbA1C (%) | N = 168 | N = 167 | N = 168 |
| Grundlinie (Mittelwert) | 8.0 | 7.9 | 8.1 |
| Änderung von der Grundlinie (Mittelwert) | +0.2 | -0.3 | -0.5 |
| Unterschied zum Placebo (Mittelwert) | -0.5 ein | -0.7 ein | |
| FPG (mg / dl) | N = 172 | N = 171 | N = 169 |
| Grundlinie (Mittelwert) | 167.9 | 161.0 | 166.5 |
| Änderung von der Grundlinie (Mittelwert) | +9.1 | +0.4 | -4.5 |
| Unterschied zum Placebo (Mittelwert) | -8.7 ein | -13.6 ein | |
| Gewicht (kg) | N = 170 | N = 169 | N = 166 |
| Grundlinie (Mittelwert) | 85.8 | 83.7 | 86.3 |
| Änderung von der Grundlinie (Mittelwert) | -0.7 | +0.3 | +0.9 |
| Unterschied zum Placebo (Mittelwert) | +1.0 ein | +1.6 ein |
ein p-Wert von 0,004
Starlix®-Monotherapie im Vergleich zu anderen oralen Antidiabetika
Glyburide
In einer 24-wöchigen, doppelblinden, aktiv kontrollierten Studie mit Patienten mit Typ-2-Diabetes, die seit 3 Monaten einen Sulfonylharnstoff erhalten hatten und die hatten eine Grundlinie HbA1C 6,5% wurden randomisiert, um Starlix (60 mg oder 120 mg dreimal täglich vor den Mahlzeiten) oder Glyburid 10 mg einmal zu erhalten Täglich. Patienten, die nach dem Zufallsprinzip zu Starlix randomisiert wurden, hatten einen signifikanten Anstieg des mittleren HbA1C und des mittleren FPG am Endpunkt im Vergleich zu Patienten, die nach dem Zufallsprinzip zu Glyburid randomisiert wurden.
Metformin
In einer anderen randomisierten, doppelblinden, 24-wöchigen, aktiv- und placebokontrollierten Studie erhielten Patienten mit Typ-2-Diabetes randomisiert Starlix (dreimal 120 mg) täglich vor den Mahlzeiten), Metformin 500 mg (dreimal täglich), eine Kombination aus Starlix 120 mg (dreimal täglich vor den Mahlzeiten) und Metformin 500 mg (dreimal täglich) oder Placebo. Der HbA1C-Ausgangswert lag zwischen 8,3% und 8,4%. Siebenundfünfzig Prozent der Patienten waren zuvor nicht mit oralen Antidiabetika behandelt worden. Die Verringerungen des mittleren HbA1C und des mittleren FPG am Endpunkt unter Metformin-Monotherapie waren signifikant größer als die Verringerungen dieser Variablen unter Starlix-Monotherapie (siehe Tabelle 2). Im Vergleich zu Placebo war die Starlix-Monotherapie mit einer signifikanten Zunahme des Durchschnittsgewichts verbunden, während die Metformin-Monotherapie mit einer signifikanten Abnahme des Durchschnittsgewichts verbunden war. Bei der Untergruppe der Patienten, die keine Antidiabetika erhielten, waren die Reduzierungen des mittleren HbA1C und des mittleren FPG für die Starlix-Monotherapie ähnlich wie für die Metformin-Monotherapie (siehe Tabelle 2). Unter der Untergruppe der Patienten, die zuvor mit anderen Antidiabetika, vor allem Glyburid, HbA1C in der Starlix behandelt wurden Die Monotherapiegruppe stieg gegenüber dem Ausgangswert leicht an, während in der Metformin - Monotherapiegruppe HbA1C reduziert war (siehe Tabelle 2).
Starlix®-Kombinationstherapie
Metformin
In einer anderen randomisierten, doppelblinden, 24-wöchigen, aktiv- und placebokontrollierten Studie erhielten Patienten mit Typ-2-Diabetes randomisiert Starlix (dreimal 120 mg) täglich vor den Mahlzeiten), Metformin 500 mg (dreimal täglich), eine Kombination aus Starlix 120 mg (dreimal täglich vor den Mahlzeiten) und Metformin 500 mg (dreimal täglich) oder Placebo. Der HbA1C-Ausgangswert lag zwischen 8,3% und 8,4%. Siebenundfünfzig Prozent der Patienten waren zuvor nicht mit oralen Antidiabetika behandelt worden. Patienten, die zuvor mit Antidiabetika behandelt worden waren, mussten die Medikation vor der Randomisierung mindestens 2 Monate lang abbrechen. Die Kombination von Starlix und Metformin führte zu statistisch signifikant höheren Reduzierungen von HbA1C und FPG im Vergleich zu Starlix- oder Metformin-Monotherapie (siehe Tabelle 2). Starlix allein oder in Kombination mit Metformin verringerte die prandiale Glukoseerhöhung von vor der Mahlzeit auf 2 Stunden nach der Mahlzeit signifikant im Vergleich zu Placebo und Metformin allein.
In dieser Studie wurde eine Episode einer schweren Hypoglykämie (Plasmaglukose ≥ 36 mg / dl) bei einem Patienten berichtet, der das Medikament erhielt Eine Kombination von Starlix und Metformin sowie vier Episoden schwerer Hypoglykämie wurden bei einem einzelnen Patienten mit Metformin berichtet Behandlungsarm. Bei keinem Patienten trat eine Hypoglykämie auf, bei der Hilfe von Dritten erforderlich war. Im Vergleich zu Placebo war die Starlix-Monotherapie mit einer statistisch signifikanten Gewichtszunahme verbunden. Bei kombinierter Starlix- und Metformin-Therapie wurde keine signifikante Gewichtsänderung beobachtet (siehe Tabelle 2).
In einer weiteren 24-wöchigen, placebokontrollierten Doppelblindstudie wurden Patienten mit Typ-2-Diabetes mit HbA1C - 6,8% nach Behandlung mit Metformin (1500 mg täglich für 1 Monat) erstmals aufgenommen in eine vierwöchige Einlaufphase der Metformin-Monotherapie (2000 mg täglich) und dann randomisiert, um zusätzlich zu Metformin Starlix (60 mg oder 120 mg dreimal täglich vor den Mahlzeiten) oder Placebo zu erhalten. Die Kombinationstherapie mit Starlix und Metformin war mit statistisch signifikant höheren HbA1C im Vergleich zu Metformin-Monotherapie (-0,4% und -0,6% für Starlix 60 mg und Starlix 120 mg plus Metformin) beziehungsweise).
Tabelle 2: Endpunktergebnisse für eine 24-wöchige Studie mit Starlix® Monotherapie und Kombination mit Metformin
|
Placebo |
Starlix® 120 mg drei Mal täglich vorher Mahlzeiten |
Metformin 500 mg drei Mal Täglich |
Starlix® 120 mg Vor Mahlzeiten plus Metformin * |
|
| HbA1C (%) | ||||
| Alle | N = 160 | N = 171 | N = 172 | N = 162 |
| Grundlinie (Mittelwert) | 8.3 | 8.3 | 8.4 | 8.4 |
| Änderung von der Grundlinie (Mittelwert) | +0.4 | -0.4 bc | -0.8 c | -1.5 |
| Unterschied zum Placebo | -0.8 ein | -1.2 ein | -1.9 ein | |
| Na? Ve | N = 98 | N = 99 | N = 98 | N = 81 |
| Grundlinie (Mittelwert) | 8.2 | 8.1 | 8.3 | 8.2 |
| Änderung von der Grundlinie (Mittelwert) | +0.3 | -0.7 c | -0.8 c | -1.6 |
| Unterschied zum Placebo | -1.0 ein | -1.1 ein | -1.9 ein | |
| Nicht-Na've | N = 62 | N = 72 | N = 74 | N = 81 |
| Grundlinie (Mittelwert) | 8.3 | 8.5 | 8.7 | 8.7 |
| Änderung von der Grundlinie (Mittelwert) | +0.6 | +0.004 bc | -0.8 c | -1.4 |
| Unterschied zum Placebo | -0.6 ein | -1.4 ein | -2.0 ein | |
| FPG (mg / dl) | ||||
| Alle | N = 166 | N = 173 | N = 174 | N = 167 |
| Grundlinie (Mittelwert) | 194.0 | 196.5 | 196.0 | 197.7 |
| Änderung von der Grundlinie (Mittelwert) | +8.0 | -13.1 bc | -30.0 c | -44.9 |
| Unterschied zum Placebo | -21.1 ein | -38.0 ein | -52.9 ein | |
| Gewicht (kg) | ||||
| Alle | N = 160 | N = 169 | N = 169 | N = 160 |
| Grundlinie (Mittelwert) | 85.0 | 85.0 | 86.0 | 87.4 |
| Änderung von der Grundlinie (Mittelwert) | -0.4 | +0.9 bc | -0.1 | +0.2 |
| Unterschied zum Placebo | +1.3 ein | +0.3 | +0.6 |
ein p-Wert von 0,05 vs. Placebo
b p-Wert 0,03 vs. Metformin
c p-Wert 0,05 vs. Kombination
* Metformin wurde dreimal täglich verabreicht
Rosiglitazon
Bei Patienten mit Typ 2 wurde eine 24-wöchige doppelblinde, placebokontrollierte Multicenter-Studie durchgeführt Diabetes nach einem therapeutischen Ansprechen auf Rosiglitazon-Monotherapie 8 mg nicht ausreichend kontrolliert Täglich. Die Zugabe von Starlix (dreimal täglich 120 mg zu den Mahlzeiten) war im Vergleich zur Rosiglitazon-Monotherapie mit einer statistisch signifikant höheren Senkung des HbA1C verbunden. Die Differenz betrug -0,77% nach 24 Wochen. Die mittlere Gewichtsänderung gegenüber dem Ausgangswert betrug bei Patienten, die mit Starlix plus Rosiglitazon behandelt wurden, etwa +3 kg, bei Patienten, die mit Placebo plus Rosiglitazon behandelt wurden, etwa +1 kg.
Glyburide
In einer 12-wöchigen Studie an Patienten mit Typ-2-Diabetes, die nur unzureichend mit 10 mg Glyburid einmal täglich behandelt wurden, Die Zugabe von Starlix (60 mg oder 120 mg dreimal täglich vor den Mahlzeiten) ergab keine zusätzlichen Ergebnisse Vorteil.
oben
Indikationen und Verwendung
Starlix® (Nateglinid) ist als Ergänzung zu Diät und Bewegung angezeigt, um die Blutzuckerkontrolle bei Erwachsenen mit Typ-2-Diabetes mellitus zu verbessern.
oben
Kontraindikationen
Starlix® (Nateglinid) ist kontraindiziert bei Patienten mit:
1. Bekannte Überempfindlichkeit gegen das Medikament oder seine inaktiven Inhaltsstoffe.
2. Diabetes Typ 1.
3. Diabetische Ketoazidose. Dieser Zustand sollte mit Insulin behandelt werden.
oben
Vorsichtsmaßnahmen
Makrovaskuläre Ergebnisse: Es liegen keine klinischen Studien vor, die einen schlüssigen Beweis für eine Reduzierung des makrovaskulären Risikos mit Starlix oder einem anderen Antidiabetikum liefern.
Hypoglykämie: Alle oralen blutzuckersenkenden Medikamente, die systemisch resorbiert werden, können eine Hypoglykämie hervorrufen. Die Häufigkeit der Hypoglykämie hängt von der Schwere des Diabetes, dem Grad der Blutzuckerkontrolle und anderen Merkmalen des Patienten ab. Geriatrische Patienten, unterernährte Patienten und Patienten mit Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz oder schwerer Nierenfunktionsstörung sind anfälliger für die Glukose senkende Wirkung dieser Behandlungen. Das Risiko einer Hypoglykämie kann durch anstrengende körperliche Betätigung, Einnahme von Alkohol, unzureichende Kalorienaufnahme auf akuter oder chronischer Basis oder Kombinationen mit anderen oralen Antidiabetika Agenten. Hypoglykämie kann bei Patienten mit autonomer Neuropathie und / oder bei Patienten, die Betablocker verwenden, schwer zu erkennen sein. Starlix® (Nateglinid) sollte vor den Mahlzeiten verabreicht werden, um das Risiko einer Hypoglykämie zu verringern. Patienten, die keine Mahlzeiten einnehmen, sollten auch ihre geplante Starlix-Dosis auslassen, um das Risiko einer Hypoglykämie zu verringern.
Eingeschränkte Leberfunktion: Starlix sollte bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Lebererkrankung mit Vorsicht angewendet werden, da solche Patienten nicht untersucht wurden.
Verlust der glykämischen Kontrolle
Ein vorübergehender Verlust der Blutzuckerkontrolle kann bei Fieber, Infektion, Trauma oder Operation auftreten. In solchen Fällen kann eine Insulintherapie anstelle einer Starlix-Therapie erforderlich sein. Ein sekundärer Ausfall oder eine verminderte Wirksamkeit von Starlix über einen bestimmten Zeitraum kann auftreten.
Informationen für Patienten
Die Patienten sollten über die potenziellen Risiken und Vorteile von Starlix und über alternative Therapiemethoden informiert werden. Die Risiken und das Management von Hypoglykämie sollten erklärt werden. Die Patienten sollten angewiesen werden, Starlix 1 bis 30 Minuten vor der Einnahme einer Mahlzeit einzunehmen, die geplante Dosis jedoch zu überspringen, wenn sie die Mahlzeit auslassen, um das Risiko einer Hypoglykämie zu verringern. Arzneimittelwechselwirkungen sollten mit den Patienten besprochen werden. Die Patienten sollten über mögliche Arzneimittelwechselwirkungen mit Starlix informiert werden.
Labortests
Das Ansprechen auf Therapien sollte regelmäßig mit Glukosewerten und HbA1C-Spiegeln bewertet werden.
Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
Nateglinid ist stark an Plasmaproteine (98%) gebunden, hauptsächlich an Albumin. In-vitro-Verdrängungsstudien mit stark proteingebundenen Wirkstoffen wie Furosemid, Propranolol, Captopril, Nicardipin, Pravastatin, Glyburid, Warfarin, Phenytoin, Acetylsalicylsäure, Tolbutamid und Metformin zeigten keinen Einfluss auf das Ausmaß des Nateglinid-Proteins Bindung. Ebenso hatte Nateglinid keinen Einfluss auf die Serumproteinbindung von Propranolol, Glyburid, Nicardipin, Warfarin, Phenytoin, Acetylsalicylsäure und Tolbutamid in vitro. Im klinischen Umfeld ist jedoch eine umsichtige Beurteilung der Einzelfälle geboten.
Bestimmte Medikamente, einschließlich nichtsteroidaler entzündungshemmender Mittel (NSAIDs), Salicylate, Monoaminoxidasehemmer und Nichtselektive Beta-adrenerge Blocker können die hypoglykämische Wirkung von Starlix und anderen oralen Antidiabetika verstärken Drogen.
Bestimmte Medikamente, einschließlich Thiazide, Kortikosteroide, Schilddrüsenprodukte und Sympathomimetika, können die hypoglykämische Wirkung von Starlix und anderen oralen Antidiabetika verringern.
Wenn diese Arzneimittel an Patienten verabreicht oder von Patienten abgesetzt werden, die Starlix erhalten, sollte der Patient engmaschig auf Veränderungen der Blutzuckerkontrolle überwacht werden.
Wechselwirkungen zwischen Medikamenten und Nahrungsmitteln
Die Pharmakokinetik von Nateglinid wurde durch die Zusammensetzung einer Mahlzeit (protein-, fett- oder kohlenhydratreich) nicht beeinflusst. Die maximalen Plasmaspiegel waren jedoch signifikant verringert, wenn Starlix 10 Minuten vor einer flüssigen Mahlzeit verabreicht wurde. Starlix hatte keinen Einfluss auf die Magenentleerung bei gesunden Probanden, wie durch Paracetamol-Tests festgestellt wurde.
Karzinogenese / Mutagenese / Fruchtbarkeitsstörung
Karzinogenität: Eine zweijährige Karzinogenitätsstudie an Sprague-Dawley-Ratten wurde mit oralen Dosen von Nateglinid bis zu 900 mg / kg / Tag durchgeführt, die zu AUC-Expositionen führten bei männlichen und weiblichen Ratten etwa das 30- bzw. 40-fache der therapeutischen Exposition des Menschen mit einer empfohlenen Starlix-Dosis von 120 mg dreimal täglich vor Mahlzeiten. Eine zweijährige Kanzerogenitätsstudie an B6C3F1-Mäusen wurde mit oralen Dosen von Nateglinid bis zu 400 mg / kg / Tag durchgeführt, die bei Männern AUC-Expositionen hervorriefen und weibliche Mäuse, ungefähr 10- und 30-mal die therapeutische Exposition des Menschen mit einer empfohlenen Starlix-Dosis von 120 mg, dreimal täglich vor den Mahlzeiten. Weder bei Ratten noch bei Mäusen wurde ein Hinweis auf eine tumorigene Reaktion gefunden.
Mutagenese: Nateglinid war im In-vitro-Ames-Test, im Maus-Lymphom-Test, im Chromosomenaberrationstest in chinesischen Hamster-Lungenzellen oder im In-vivo-Maus-Mikronukleus-Test nicht genotoxisch.
Beeinträchtigung der Fertilität: Die Fertilität wurde durch Verabreichung von Nateglinid an Ratten in Dosen von bis zu 600 mg / kg nicht beeinträchtigt (ungefähr das 16-fache der therapeutischen Exposition beim Menschen mit einer empfohlenen Starlix-Dosis von 120 mg dreimal täglich vor Mahlzeiten).
Schwangerschaft
Schwangerschaftskategorie C
Nateglinid war bei Ratten in Dosen bis zu 1000 mg / kg nicht teratogen (etwa 60-fache der therapeutischen Exposition beim Menschen mit einer empfohlenen Starlix-Dosis von 120 mg, dreimal täglich vor den Mahlzeiten). Beim Kaninchen war die Embryonalentwicklung beeinträchtigt und die Inzidenz von Gallenblasenagenese oder kleiner Gallenblase war bei a erhöht Dosierung von 500 mg / kg (ungefähr das 40 - fache der therapeutischen Exposition des Menschen mit einer empfohlenen Starlix - Dosis von 120 mg, dreimal täglich zuvor) Mahlzeiten). Es gibt keine ausreichenden und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen. Starlix darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden.
Arbeit und Lieferung
Die Wirkung von Starlix auf Wehen und Entbindung beim Menschen ist nicht bekannt.
Stillende Mutter
Studien an laktierenden Ratten zeigten, dass Nateglinid in die Milch übergeht. Das AUC0-48h-Verhältnis in Milch zu Plasma betrug ungefähr 1: 4. Während der peri- und postnatalen Periode war das Körpergewicht bei Nachkommen von Ratten, denen Nateglinid verabreicht wurde, mit 1000 mg / kg niedriger (ungefähr das 60-fache der therapeutischen Exposition des Menschen mit einer empfohlenen Starlix-Dosis von 120 mg, dreimal täglich zuvor) Mahlzeiten). Es ist nicht bekannt, ob Starlix in die Muttermilch übergeht. Da viele Medikamente in die Muttermilch übergehen, darf Starlix nicht an stillende Frauen verabreicht werden.
Pädiatrische Verwendung
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Starlix bei pädiatrischen Patienten wurde nicht untersucht.
Geriatrische Verwendung
Es wurden keine Unterschiede in Bezug auf Sicherheit oder Wirksamkeit von Starlix zwischen Patienten ab 65 Jahren und Patienten unter 65 Jahren beobachtet. Eine größere Empfindlichkeit älterer Menschen gegenüber der Starlix-Therapie ist jedoch nicht auszuschließen.
oben
Nebenwirkungen
In klinischen Studien wurden ungefähr 2.600 Patienten mit Typ-2-Diabetes mit Starlix® (Nateglinid) behandelt. Davon wurden ungefähr 1.335 Patienten für 6 Monate oder länger und ungefähr 190 Patienten für ein Jahr oder länger behandelt.
Hypoglykämie war in allen Behandlungsarmen der klinischen Studien relativ selten. Nur 0,3% der Starlix-Patienten brachen die Behandlung wegen Hypoglykämie ab. Gastrointestinale Symptome, insbesondere Durchfall und Übelkeit, traten bei Patienten, die die Kombination von Starlix und Metformin verwendeten, nicht häufiger auf als bei Patienten, die nur Metformin erhielten. Ebenso war ein peripheres Ödem bei Patienten, die die Kombination von Starlix und Rosiglitazon verwendeten, nicht häufiger als bei Patienten, die Rosiglitazon allein erhielten. In der folgenden Tabelle sind Ereignisse aufgeführt, die in kontrollierten klinischen Studien bei Starlix-Patienten häufiger auftraten als bei Placebo-Patienten.
Häufige unerwünschte Ereignisse (2% bei Starlix®-Patienten) in Starlix®-Monotherapie-Studien (% der Patienten)
| Placebo | Starlix® | |
| N = 458 | N = 1441 | |
| Bevorzugter Begriff | ||
| Infektion der oberen Atemwege | 8.1 | 10.5 |
| Rückenschmerzen | 3.7 | 4.0 |
| Grippesymptome | 2.6 | 3.6 |
| Schwindel | 2.2 | 3.6 |
| Arthropathie | 2.2 | 3.3 |
| Durchfall | 3.1 | 3.2 |
| Unfall Trauma | 1.7 | 2.9 |
| Bronchitis | 2.6 | 2.7 |
| Husten | 2.2 | 2.4 |
| Hypoglykämie | 0.4 | 2.4 |
Nach Markteinführung wurden seltene Fälle von Überempfindlichkeitsreaktionen wie Hautausschlag, Juckreiz und Urtikaria berichtet. In ähnlicher Weise wurden Fälle von Gelbsucht, cholestatischer Hepatitis und erhöhten Leberenzymen berichtet.
Laboranomalien
Harnsäure: Bei Patienten, die nur mit Starlix, Starlix in Kombination mit Metformin, Metformin und Glyburid behandelt wurden, war ein Anstieg des mittleren Harnsäurespiegels zu verzeichnen. Die jeweiligen Unterschiede zu Placebo betrugen 0,29 mg / dl, 0,45 mg / dl, 0,28 mg / dl und 0,19 mg / dl. Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist nicht bekannt.
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Überdosierung
In einer klinischen Studie bei Patienten mit Typ-2-Diabetes wurde Starlix® (Nateglinid) in Erhöhte Dosen von bis zu 720 mg pro Tag für 7 Tage und es gab keine klinisch signifikanten unerwünschten Ereignisse berichtet. In klinischen Studien gab es keine Fälle von Überdosierung mit Starlix. Eine Überdosierung kann jedoch zu einer übertriebenen Glukose senkenden Wirkung mit der Entwicklung von hypoglykämischen Symptomen führen. Hypoglykämische Symptome ohne Bewusstseinsverlust oder neurologische Befunde sollten mit oraler Glukose und Anpassungen der Dosierungs- und / oder Mahlzeitmuster behandelt werden. Schwere hypoglykämische Reaktionen mit Koma, Krampfanfällen oder anderen neurologischen Symptomen sollten mit intravenöser Glukose behandelt werden. Da Nateglinid stark proteingebunden ist, ist die Dialyse kein effizientes Mittel, um es aus dem Blut zu entfernen.
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Dosierung und Anwendung
Starlix® (Nateglinid) sollte 1 bis 30 Minuten vor den Mahlzeiten eingenommen werden.
Monotherapie und Kombination mit Metformin oder einem Thiazolidindion
Die empfohlene Anfangs- und Erhaltungsdosis von Starlix, allein oder in Kombination mit Metformin oder einem Thiazolidindion, beträgt 120 mg dreimal täglich vor den Mahlzeiten.
Die 60-mg-Dosis von Starlix, entweder allein oder in Kombination mit Metformin oder einem Thiazolidindion, kann bei Patienten angewendet werden, die sich zu Beginn der Behandlung in der Nähe des Ziel-HbA1C befinden.
Dosierung bei geriatrischen Patienten
Normalerweise sind keine speziellen Dosisanpassungen erforderlich. Eine größere Empfindlichkeit einiger Personen gegenüber der Starlix-Therapie kann jedoch nicht ausgeschlossen werden.
Dosierung bei Nieren- und Leberinsuffizienz
Bei Patienten mit leichter bis schwerer Niereninsuffizienz oder bei Patienten mit leichter Leberinsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Dosierung von Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Leberfunktionsstörung wurde nicht untersucht. Daher sollte Starlix bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Lebererkrankung mit Vorsicht angewendet werden (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN, Leberfunktionsstörung).
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Wie geliefert
Starlix® (Nateglinid) -Tabletten
60 mg
Rosa, runde, abgeschrägte Randtafel mit "Starlix" -Prägung auf der einen und "60" auf der anderen Seite.
Flaschen mit 100... NDC 0078-0351-05
120 mg
Gelbe, ovale Tablette mit der Prägung "Starlix" auf der einen und "120" auf der anderen Seite.
Flaschen mit 100... NDC 0078-0352-05
Lager
Bei 25 ºC lagern; Ausflüge bis 15 ºC-30 ºC (59 ºF-86 ºF) erlaubt.
In einen dichten Behälter geben, USP.
T2008-01
REV: JULI 2008
Hergestellt von:
Novartis Pharma Stein AG
Stein, Schweiz
Vertrieben von:
Novartis Pharmaceuticals Corporation
East Hanover, New Jersey 07936
© Novartis
Letzte Aktualisierung 07/2008
Starlix, Nateglinid, vollständige Patienteninformation (in reinem Englisch)
Detaillierte Informationen zu Anzeichen, Symptomen, Ursachen und Behandlungen von Diabetes
Die Informationen in dieser Monographie sollen nicht alle möglichen Verwendungen, Anweisungen, Vorsichtsmaßnahmen, Arzneimittelwechselwirkungen oder Nebenwirkungen abdecken. Diese Informationen sind verallgemeinert und nicht als spezifischer medizinischer Rat gedacht. Wenn Sie Fragen zu den Arzneimitteln haben, die Sie einnehmen, oder weitere Informationen wünschen, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal.
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